Les essais cliniques

1. Les essais cliniques Culture générale Pharmacie 2007-2008 essais cliniques

2. Les essais cliniques • Historique • Développement du médicament • Les essais cliniques • Ethique et patient • Les Comités de protection des personnes • Conclusion essais cliniques

3. Historique • Réglementation: • Avant 1988: recherche thérapeutique légale mais recherche scientifique à but cognitif reconnue sans être encore légale. • OMS 1981: premières recommandations • Directive européenne 75/138 du 20 mai 1975 sur les essais cliniques. • CCNE: Comité consultatif national d’éthique créé en 1983 • Loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 et création des Comités consultatifs de protection des personnes en recherche biomédicale. essais cliniques

4. Historique • Réglementation: • Directive européenne 2001/20/Ce du 4 avril 2001 sur les essais cliniques • Loi 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. • Décrets d’application en cours de publication. • Subordination des essais à une autorisation préalable. essais cliniques

5. Historique • Recherches autorisées sur êtres humains, sauf embryons et êtres décédés (mais autorisés sur patients en état de mort cérébrale). • Et avant ? • Recherche sur cadavres, prisonniers, esclaves… essais cliniques

6. Historique • Les expérimentations nazis dans les camps de concentration: 30 « projets » dont les recherches sur l’hypothermie avec des « cobayes » prisonniers civils ou russes. • Sigmund Rascher, Josef Mengele… • Quel intérêt pour ces études ? Doit-on les utiliser ? Sont-elles scientifiques ? essais cliniques

7. Historique • L’unité 731 de Mandchourie. • De 1941 à 1945 à Pingfang. • Recherche d’armes bactériologiques avec des cobayes chinois, russes, coréens. • Responsables protégés, documents occultés et secrets encore conservés. essais cliniques

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9. Historique • Thalidomide: Europe 1950-1960. • Hypnotique donné à des femmes enceintes et responsable de centaines de cas de malformations. • Problématique des médicaments mis sur le marché sans étude préalable sur animaux, puis volontaires sains et enfin patients. essais cliniques

10. Historique • Il existe des règles éthiques adoptées par l’association médicale mondiale et l’OMS. • Elles sont basées sur le code de Nüremberg et sur la déclaration d’Helsinki. • L’intérêt du patient prime sur l’intérêt général ou l’intérêt de la science ou celui de l’entreprise. essais cliniques

11. Historique • La recherche biomédicale comprend: • Les recherches à but thérapeutique appelées avec bénéfice individuel direct • Les recherches à but cognitif sans bénéfice individuel direct • Nécessité de recruter des volontaires sains avec visite médicale, assurance et limitation du nombre d’essais avec un fichier national. • La loi du 9 août 2004 introduit la notion de bénéfice-risque en remplacement de celle de bénéfice individuel direct. essais cliniques

12. Développement du médicament • Temps et moyens: • 300 à 500 millions d’euros pour une molécule • 1 molécule sur 5000 • 5 à 10 ans de développement • 3 starters: • Brevet • Marketing • Financement essais cliniques

13. Développement du médicament • Etapes d’évolution du médicament: • Techniques de fabrication • Techniques de mise en forme pharmaceutique (méthode galénique) • Tests chez l’animal • Tests chez l’homme • Dossier scientifique et administratif essais cliniques

14. Les essais cliniques • Pour améliorer la connaissance • d’une pathologie (diagnostic, étiologie, déterminants génétiques) • d’une thérapeutique (médicament, dispositif médical, stratégie thérapeutique) • Observation ? • Quel niveau de rigueur ? essais cliniques

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16. Les essais cliniques • Les étapes de la naissance du médicament: • D’abord les études de pharmacologie expérimentale: expérimentations in vitro et in vivo chez l’animal: toxicologie, tératogénèse, conditions d’efficacité et pharmacocinétique. • Problème d’éthique pour les expérimentations animales: ne faire que ce qui est strictement utile, incontournable et irremplaçable essais cliniques

17. Les essais cliniques essais cliniques

18. Méthodologie générale • Suivi de la réglementation: • Loi Huriet-Sérusclat de 1988 modifiée en 2004 • Acteurs: promoteur, investigateur médecin, personne qui se prête à la recherche. • Menées pour augmenter les connaissances médicales • Dirigées par des personnes compétentes • Les personnes qui y prennent part sont protégées au maximum • Information des personnes, consentement écrit. essais cliniques

19. Les protocoles d’essais cliniques • Objectif de l’essai: scientifique (cinétique), comparatif à placebo, à une référence, recherche de supériorité, d ’équivalence • Justificatif scientifique • Nature de l’essai: mono ou multicentrique • Nombre de personnes, inclus, analysés • Durées de l’essai: inclusion, étude, analyse • Randomisation: répartition au hasard • Inclusion: critères spécifiques essais cliniques

20. Les protocoles d’essais cliniques • Critères d’exclusion: populations sites sensibles • L’information des patients: claire et accessible • Consentement éclairé: écrit, retrait possible à tout moment • Critères d’évaluation des résultats: un ou plusieurs, principal et secondaire. • Recueil des résultats: • Étude ouverte • Étude en simple aveugle • Étude en double aveugle essais cliniques

21. Les protocoles d’essais cliniques • Suivi de l’observance • Analyse statistique • Recueil des évènements indésirables • Analyse intermédiaire essais cliniques

22. Ethique et patient • Pas d’expérimentation forcée • Plusieurs points: • Respect des critères d’inclusion et d’exclusion • Protection de certaines populations (femmes, enfants, personnes privées de liberté, personnes non autonomes, personnes psychiatriques, débiles mentaux, patients inconscients..) • Effets inverses: une exclusion à priori peut entraîner une non indication future. • Avis des CPP et Afssaps (médicament) ou ministère de la santé (autre produit). essais cliniques

23. Ethique et patient • Mars 2006 • 6 patients rémunérés ont reçu des injections d’un nouveau médicament (TGN 1412) destiné à traiter des maladies cancéreuses et immunitaires. • Ils ont été hospitalisés en réanimation suite à des réactions graves (douleurs, maux de tête, transpiration, vomissements, perte de connaissance) • La réaction n’a pas été observée chez l’animal et semble spécifique à l’homme. essais cliniques

24. Patient ou cobaye ? • Juin 2007: l’état du Nigeria pose une plainte contre Pfizer suite à un essai clinique réalisé en 1996 dans la province de Kano. • Un essai ouvert Trovan (trovafloxacine) versus Rocephine (ceftriaxone) a été mené chez 200 enfants atteints de méningite (100 et 100). • Il y a eu 11 décès (5 dans groupe Trovan et 6 dans groupe Rocéphine) et des enfants ont gardé des séquelles (surdité, troubles de la parole, de la vision, paralysies) essais cliniques

25. Patient ou cobaye ? • L’état du Nigeria demande 2,75 milliards de dollars de dommages et intérêts. • Il a retiré sa plainte le 20 juillet 2007. • En 1996, l’épidémie de méningite a tué 165000 personnes au Nigeria. essais cliniques

26. Ethique et patient • Situations d’urgence: • Recherche du consentement difficile • Possibilité de consentement d’un tiers, membre de la famille ou de la personne de confiance (parent, proche, médecin traitant désigné à l’avance) qui sera consulté et qui donnera un consentement. La personne qui participe à la recherche devant être informée et donner son avis dés que possible. essais cliniques

27. Ethique et patient • Publication des résultats: biais possibles si seuls les résultats positifs sont publiés. • Décision de publier tous les résultats. • Communications scientifiques avec accord et pour les essais en règle. • Revues médicales et langage accessible pour les patients. • Publication des essais en cours sur internet: www.ifpma.org essais cliniques

28. Ethique et patient • USA: en 1938, une étude est débutée pour effectuer un suivi des conséquences de la syphilis sur les patients. 400 sujets américains, noirs, pauvres sont inclus et suivis jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu de pénicilline qui existe depuis 1945… essais cliniques

29. Ethique et patient • Consentement éclairé: obligatoire mais est-ce toujours le cas (analphabète, enfants..) • Rémunération: pas si bénéfice possible mais remboursement des frais possible (quelle différence et quelle contrôle ?) • Coût des produits étudiés en fin d’étude ? Accessibilité des produits pour les sorties d’étude et après l’étude et la mise sur le marché. • Placebo ou référence ? Placebo moins coûteux, et référence pas toujours accessible si sortie d’étude. essais cliniques

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31. Jenkins V., Fallowfield L., Cox A. The preference of 600 patients for different descriptions of randomisation; British Medical Journal, 2005, 92, 807-810 essais cliniques

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33. Modèles décisionnels • Le patient se confie au médecin qui, lui, doit utiliser ses compétences pour aboutir à une décision personnalisée. • Modèle paternaliste: le médecin sait ce qui est bien pour le patient (bienfaisance) • Modèle informatif: seul le patient sait ce qui est bien pour lui et il décide une fois informé (autonomie). • Modèle délibératif: processus interactif (décision partagée) • Le type de choix dépend du patient et du temps disponible à en discuter… essais cliniques

34. Les comités de protection des personnes • Les CPP remplacent les CCPPRB depuis la loi de 2004. • Avis rendu sur «la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions » • Composé de médecins, pharmaciens, psychologues, usagers (associations), juristes, • Ne pas avoir de conflits d’intérêts. • Enjeu des investissements industriels. essais cliniques

35. Les comités de protection des personnes • Doit-on inclure des personnes dans une étude dont on connaît déjà la réponse ? • Doit-on accepter une étude dont le protocole est trop fragile et inutilisable ? • Est-il éthique que des résultats ne soient pas publiés ? • Est-il éthique de faire un essai contre placebo alors qu’une référence existe ? essais cliniques

36. Les comités de protection des personnes • Dossier soumis à étude (délai de 45 jours) pour avis. • Soumis par promoteur, exposé par médecin expérimentateur. • Discussion en réunion après étude préalable puis vote. • Transmission des avis au promoteur et aux autorités compétentes. essais cliniques

37. Rôle éthique des CPP • Vérifier la validité des critères d’inclusion et d’exclusion (populations à protéger). • Justification scientifique de l’étude. • Poids de certaines procédures: • Rendez-vous (nombre, durée) • Prélèvements • Prises médicamenteuses • Sortie d’essai • Prise en charge, rémunération • Information • Consentement essais cliniques

38. Conclusion • Les essais cliniques sont nécessaires, mais demandent un suivi très lourd ce qui augmente le coût de développement des produits. • Investissement incontournable étant donné les risques pour les patients et les bénéfices attendus. • Problème éthique pour la protection des patients et la promotion des nouveautés. essais cliniques