Philippe Goupille Service de Rhumatologie, CHRU de Tours

1. Philippe GoupilleService de Rhumatologie, CHRU de Tours

2. Plan • Tuberculose (TB) : physiopathogénie • Augmentation du risque de TB • au cours de la PR • sous immunosuppresseurs • sous anti-TNF • Un événement indésirable grave mais rare • Observatoire national RATIO • Recommandations nationales AFSSAPS 2005 • Efficacité du screening de la tuberculose et de la chimioprophylaxie • Registres Européens • Etudes cliniques avec l’adalimumab • Pas un critère de choix lors de l’instauration d’un anti-TNF • TB : un risque très faible, à replacer dans le contexte

3. Pas d’infection 70% Infection 30% TB latente TB latente 60% Réactivation TB 2-23% au cours de la vie Infection VIH Réactivation TB 5-10%/an Evolution après un contact avec Mycobacterium tuberculosis TB active 40% (primo-infection symptomatique) Exposition Contact proche

4. Équilibre = tuberculose latente Sujet non infecté Infection latente Infection active Équilibre entre défenses immunitaires et infection Absence de BK Rupture de l’équilibre

5. Rôle du TNF dans la physiopathologie des infections granulomateuses Circonscrit la réaction inflammatoire TNFa IL-6 TNFa Activation de la bactéricidie des macrophages IL-6 TNFa IL-6 Barrière à la dissémination du BK Equilibre défenses-infection TNFa Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5189-93 Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203. Symmons DPM. Lupus 2006; 15: 122-6.

6. Désorganisation du granulome sous l’action des anti-TNF TNFa TNFa TNFa TNFa Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203. Symmons DPM. Lupus 2006; 15: 122-6.

7. Augmentation du risque de tuberculose au cours de la PR Avant toute thérapeutique: RR 3.21 au Japon1, 3.68 en Espagne2 Sous immunosupresseurs avant anti-TNFs : augmentation du risque de 20% chez les PR sous DMARDs3 Sous anti-TNF: augmentation du risque 4,5 Délais d’apparition très brefs après initiation Très probables réactivations de tuberculoses latentes Surtout avant la mise en place d’une chimioprophylaxie 1 Yamada T et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1661–1663 2 Carmona L et al. J Rheumatol 2003;30:1436–9 3 Brassard P et al. CID 2006; 43:717–22 4 Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2006;54:2368-76 5 Tubach et al. Arthritis Rheum 2009;60:1884-94

8. Faible incidence de tuberculose sous anti-TNF Expérience suédoise 1998-2008 6,603 PR débutant un traitement par anti-TNF (1998-2006) 25 cas de TB : 0.39 % (77 per 100,000) Askling et al., EULAR 2009, FRI0200 Registre BIOBADASER : Registre espagnol depuis mars 2002 5,198 patients traités par anti-TNF 14 cas de TB : 0.26 % (1 / 400 patients traités)Gomez-Reino. Arthritis Rheum 2007;57:756–761 Essais cliniques et suivi post-marketing US de l’adalimumab 10050 patients traités, 34 cas de TB : 0.33 % 12506 pts-années : TB = 0.27/100 pts-annéesSchiff MH. Ann Rheum Dis 2006;65:889-94 Essais cliniques adalimumab 12345 PR traitées , 53 cas de TB : 0.29 %Burmester GR. Ann Rheum Dis 2009; Jan 15

9. Observatoire RATIO • 69 nouveaux cas de tuberculose déclarés en France sur une période de 34 mois, dont 58 avec un seul anti-TNF * Standardized incidence ratio Tubach F. Arthritis Rheum 2009;60:1884-94.

10. Observatoire RATIOCommentaires • 34 patients  1 FDR (chez 51 patients) • Tubertest > 10 mm = 4 patients, 5 - 10 mm = 11 patients • Radio thorax : ATCD de tuberculose chez 6 patients • Tuberculose non traitée (n=1) ou exposition (n=10) • Originaire d’une zone d’endémie (n=13) • Patients qui auraient du recevoir une chimioprophylaxie • Cut-off de 5 mm : 26/46 (56.5%) • Cut-off de 10 mm : 17/43 (39.5%) • Aucun d’entre eux n’a eu une chimioprophylaxie correcte • Réactivations de TB observées avec les 3 anti-TNF • Risque plus important avec les AcM / protéine de fusion en l’absence d’une chimioprophylaxie correctement menée Tubach F. Arthritis Rheum 2009;60:1884-94.

11. Recommandations françaises de l’AFSSAPS 2005 Avant de débuter les anti-TNF Recherche d’un ATCD de TB non traitée + IDR à la tuberculine (Tubertest à 5ui) + Radiographie de thorax IDR < 5 mm et Rx normale IDR>5 mm ou calcification > 1 cm Traitement Anti-TB - INH + RIF 3 mois - ou INH 9 mois Début anti-TNF Début anti-TNF au moins 3 semaines après www.afssaps.sante.fr

12. Efficacité de la prophylaxie • Registre espagnol des biothérapies : BIOBADASER • Recommandation de dépistage des TB latentes depuis février 2002 • 15 cas de TB active depuis leur mise en place • IFX 8, ADA 4, ETA 3  dépistage mal appliqué dans 13 cas sur 15 • Enquête sur l’application du dépistage  évolution du risque de TB • Le respect du dépistage annule le sur-risque de TB active ACR 2006 – D’après Carmona (500)

13. Registre suédois • 6,603 PR débutant un TNF (1998-2006) • 67,705 PR naïves de traitement biologique • 471,047 population générale • 25 cas de TB : ETA : 9 ; ADA : 5; IFX : 17; plus d’un anti-TNF : 5 • Recommandations : annulation du sur-risque de TB vs PR sans anti-TNF • Absence de différence significative AcM vs récepteur soluble Askling et al., FRI0200

14. BDMARD-Naive vs general population BDMARD BDMARD vs BDMARD-Naive BDMARD 1998–2002 First starters vs BDMARD-naive 2003–2004 2005–2006 Etanercept Adalimumab Infliximab 1 Registre suédois ARTIS Different biologics vs BDMARD-naive Risque relatif (RR) de TB Askling et al., FRI0200

15. Screening de tuberculose dans les études adalimumab Réduction de 75 % du risque de tuberculose Schiff et al. Ann Rheum Dis 2006;65;889-894

16. Pas un critère de choix lors de l’instauration d’un anti-TNF • Risque de tuberculose sous anti-TNF : très faible • Réactivation de tuberculoses latentes pour la majorité • Importance de la détection des facteurs de risque et de la chimioprophylaxie • Probablement améliorée par l’utilisation d’autres tests • Permet de réduire de façon importante le risque Dans un contexte de screening correctement réalisé et de l’application des recommandations de l’AFSSAPS, le risque de tuberculose ne saurait être un critère de choix lors de l’initiation d’un traitement par anti-TNF

17. TB : un risque très faible, à replacer dans le contexte Taux estimés d’infections graves • Tuberculose : < 0.5 / 100 Pts-années • Infections sévères : 6 / 100 Pts-années(pas de différence AcM / Récepteur soluble) Dixon WG. Arthritis Rheum 2007; 56(9):2896-904.