48 e CONGRES DE L’A.M.U.B.

1. 48e CONGRES DE L’A.M.U.B. Estimer la filtration Glomérulaire en 2014: Intérêts, limites des tests & formules Dr. J.M. HOUGARDY Néphrologue Service de Néphrologie CUB Hôpital Erasme Session BIOLOGIE CLINIQUE Modérateurs: Drs. B. Gulbis, M. Hanset, P.J. Schellens Jeudi 4 septembre 2014

2. Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation Honoraires de conférence : <néant> Participation à un « Advisory Board » : <néant> Etudes cliniques sponsorisées en cours : <néant> Consultance : <néant> Voyages-Congrès : <néant>

3. PLAN DE L’EXPOSE • Rappels généraux • Créatinine • Méthodes de mesure • Forces et faiblesses des équations • Perspectives • Conclusions

4. INTRODUCTION L’estimation du débit de filtration glomérulaire Quand? Pour qui? Pourquoi? Comment?

5. Débit de filtration glomérulaire (DFG) • Reflète les fonctions rénales • Car ⇣ // des fonctions métaboliques, endocrines • (!) N’évalue pas: • Tubule proximal (AA, ß2-µGB, glu, FeUA...) • Acidification urinaire (pH) • Capacité de concentration/dilution urinaire: diurèse, OsmU • Lésions aiguës précoces: FeNA, FeU, IR (doppler), biomarqueurs (ß2-µGB, lyzozyme, RBP, KIM-1, NGAL, IL-18, L-FABP,...) • Lésions podocytaires +/- tubulaires: protéinurie, albuminurie • Utilités multiples: Clinique, Epidémiologique, Recherche médicale...

6. Lien entre baisse du DFG & morbi/mortalité Insuffisance terminale Progression Lésion aiguë TARDIF Source: www.KDIGO.org

7. Lien entre albuminurie & morbi/mortalité Neg. 15 30 100 300 1000 mg/dl Protéines 60 sec Parfois précoce Insuffisance terminale Progression Lésion aiguë Source: www.KDIGO.org

8. Stades de la maladie rénale chronique (KDIGO 2012) Par ex. G1A1, G3bA3, G4A1... >55 % <2.0% <0.5% <0.5% >30 % 2-5 % <1.0% 2-5 % 0.2-0.4% 0.2-0.4% 0.2-0.4% <1.0% <0.2% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% <0.1%

9. Principales utilités du DFG • Identifier et suivre la maladie rénale chronique • Surtout pour DFG < 60 ml/min (cf. risque majoré G3b et +) • Toujoursen complément de l’albuminurie (1er échantillon matinal) • Par ex. MRC avec progression rapide (i.e. -5 ml/min/an) • Adapter la posologie des médicaments à élimination principalement rénale • Par ex. drogues à spectre thérapeutique étroit • (!) populations d’extrêmes d’âges • Autres situations • Particulière : don de rein • Recherche, épidémiologie...

10. Biomarqueur de fonction rénale Forces & faiblesses de la créatinine

11. Force/faiblesse de la créatinine... • Biomarqueur idéal de DFG? • Inerte • <20 kDa • Faiblement lié aux protéines plasmatiques • Génération constante si endogène • Ni réabsorbé ni sécrété par les tubules • Ni métabolisé par le rein Filtration glomérulaire intégrale

12. Force/faiblesse de la créatinine... • Biomarqueur artificiel • 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, Iohexol, Inuline • Assez idéaux, mais peu accessibles • Biomarqueur endogène (plasmatique) • Créatinine : sécrétion tubulaire, production variable • Cystatine-C : réabsorbée par le tubule, production pouvant varier • Autres: ß2-microglobuline, ß-trace protein,... • Peu idéaux, mais accessible (créatinine)

13. Force/faiblesse de la créatinine... • Carte d’identité de la créatinine plasmatique • Connue depuis 1926 et 1935 pour refléter la fonction rénale • 113 Da (<20 kDa) • Production relativement constante < métabolisme musculaire • (!) Déterminants non-rénaux significatifs : ⇣ spécificité pour la fonction rénale • Facilité et faible coût du dosage MUSCLES (120 mg/min) [Creatinine] = Production / Elimination 1.2 mg/dl REINS (100 ml/min)

14. Déterminants principaux de la clairance de créatinine Génération de créatinine Sepsis, catabolisme, Masse musculaire, Mal. neuro-dég. Denutrition Age, Sexe Métabolisme musculaire ≈ 85% (Heymsfield SB. 1983) Nutrition ≈10-15% (>100%) (Mayersohn M. 1983) Viandes étuvées Dénutrition Créatinine plasmatique (pCr) Volume de distribution Clairance extra-rénale (Intestin) Antibiotiques Filtration glomérulaire (DFG) Sécrétion tubulaire (Miller BF. 1938, Shemesh O. 1985) ⇓ Médicaments: cimetidine, bactrim ⇑ Cirrhose, sd néphrotique, MRC... Clairance rénale Limitations principales

15. Impact de la sécrétion tubulaire cimetidine N=12 Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

16. Impact de la sécrétion tubulaire ∆ 70% cimetidine N=12 Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

17. Impact de la sécrétion tubulaire Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine ∆ 70% cimetidine N=12 N=171 • Sécrétion tubulaire ⇑ avec ⇣ DFG • (!) Collecte d’urines de 24h Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

18. METHODES DE MESURE Méthodes de JAFFE ou enzymatique, standardisation (IDMS)...

19. Déterminer la concentration plasmatique de créatinine • Méthode colorimétrique de Jaffe (picrate alcaline) • Interférence avec protéines, glucose, acéto-acétate, pyruvate, acide ascorbique, bilirubine... • Limitations dans des conditions très particulières (par ex. hyper-bilirubinémie franche), mais rares dans la population générale. • Méthode enzymatique • Plus précise que la méthode de Jaffe • Coût certain • Standardisation IDMS ? • Permet de comparer les résultats entre laboratoires • Spectrométrie de masse par dilution isotopique (IDMS) • *PanteghiniM. Enzymaticassays for creatinine: time for action. Scand J Clin LabInvest. Suppl 2008;241:84-88 • Myers GL et al. Recommendations for improvingserum creatinine measurement: a report from the laboratoryworking group of the national kidneydiseaseeducation program. Clin Chem 2006;52:5-18

20. L’intérêt des équations Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI 2009, CKD-EPI 2012, BIS-1, BIS-2...

21. Utiliser la créatinine au sein d’une équation car... • Relation non-linéaire entre DFG et créatinine • DFG importants: petites variations avec importante chute de DFG • DFG altérés: grandes variations avec chute modérée du DFG DFG altéré : +2 mg/dl = - 10 ml/min DFG important : +0.3 mg/dl = > - 100 ml/min

22. Utiliser la créatinine au sein d’une équation car... • Importance des déterminants non-rénaux • À 60 ans, DFG de 60 ml/min/1.73m2 = pCr de 1.0 à 1.5 mg/dl ∆ +0.5 mg/dl Creatinine (mg/dl) Levey et al. KI 2005;67:2089-2100 AA= Afro-americain

23. Utiliser la créatinine au sein d’une équation • La valeur brute de créatinine plasmatique ne signifie pas la même chose en terme de DFG si la valeur de DFG, le sexe, l’âge et la race ne sont pas considérés • Les équations corrigent en partie pour les déterminants non-rénaux de la créatinine : • Covariable« age » « sexe » pour tenir compte de la masse musculaire • Coefficient de pondération selon le DFG • Coefficient de correction en cas de traçabilité « IDMS »

24. Les équations utilisant la créatinine +/- corrigé pour la surface corporelle +/- corrigé pour la balance hydrique Mayo clinicQuadratic (no CKD) Salazar-Corcoran (obese) BIS-2 (elderly, Cys-C) MDRD (CKD; IDMS) CKD-EPI (CKD 2-5) Schwartz (children) BIS-1 (elderly) Cockroft-Gault MDRD (CKD) Jeliffe/Wright Effersoe 1957 1972 1976 1984 1999 2004 2006 2009 2012

25. Equation de Cockroft& Gault - 1976 = ⎨[140-age(yr)] x poids(kg)/[72xpCr(mg/dl)]⎬ x (0.85 si ♀) • Etablie sur une petite population (n=249) • Hospitalisés, ♂(96%), européens (âge, IMC inconnus) • Méthode de Jaffe ancienne (précise, mais pas standardisée) • Corrélée à la ClU24HCr(moy73+/-37 ml/min) et NON le DFG! • Poids: souvent estimé, et même si précis, reste une source d’imprécision en cas d’IMC anormal • « Doit être abandonnée »1 • simplicité mathématique séduisante, mais n’est plus suffisante • pas améliorée par les corrections de surface corporelle • Reste cependant l’équation de référence pour différents guides (par ex. dosage médicaments) (1) Guidelines KDIGO 2012 et beaucoup d’autres

26. Equation « MDRD » - 1999/2006 • Corrélée à la CLU de l’iothalamate, indexée pour la surface corporelle • Tient compte de la génération endogène de créatinine selon: • Age, Sexe, Ethnie • N=168 patients avec MRC • (DFGmoy 40 +/- 21 ml/min/1.73m2), 40% ♀, 12% Afro-Américain

27. Equation MDRD – 1999/2006 L’équation MDRD est supérieure (précision/biais) à l’équation de CG (pour la MRC) • Froissart M et al. JASN 2005;16:763-773 • Ibrahim H et al. JASN 2005;16:1051-1060 • Poggio ED et al. JASN 2005;16:459-466 • Riggalleau V et al. Diabetes Care 2005;28:838-843 • Flamant M et al. AJKD 2012;60:847-49 (elderly) • Hallan S et al. AJKD 2004;44:84-93 • Macisaac RJ et al. Diabetologia 2006;49:1686-89 • Ibrahim HN et al. Am J Transplant 2006;6:1479-85

28. Variantes MDRD « 175 » (2006) vs. « 186 » (1999) • Equation abrégée: MDRD « 186 » • LeveyAS et al. JASN 2000;11:155a • Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS • Abbreviated formula: MDRD « 175 » • LeveyAS et al. Ann Intern Med 2006;145:247-54 • Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS • Technique enzymatique DFGe= ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire) DFGe= ⎨175x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)

29. Estimation du DFG : MDRD « 175 » vs « 186 » • Equation abrégée: MDRD « 186 » • Levey AS JASN 2000;11:155a • Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS • Abbreviated formula: MDRD « 175 » • Levey AS Ann Intern Med 2006;145:247-54 • Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS • Technique enzymatique DFGe= ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire) DFGe= ⎨175x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire) ! Probablement non valide dans les autres populations noires (Afrique, Europe, Caraïbes, Australie)

30. Principales limitations de l’équation MDRD? • Cohorte de patients atteints de maladie rénale chronique • Validité externe limitée pour les individus sains • sous-estimation systématique du DFG au delà de 60 ml/min/1.73m2 • Risque de surestimation de la prévalence de MRC de stade 3 dans la population générale • Perte de précision pour les DFG supérieurs Biais

31. Principales limitations de l’équation MDRD? • Influencée par la méthode de dosage • comme toutes les équations utilisant la créatinine • importance d’une méthode précise, standardisée, de dosage • Autres: • Pas adaptée pour les extrêmes d’âges (>75 ans) • Pas adaptée pour la grossesse ni l’insuffisance rénale aiguë

32. Consortium CKD-EPI 2009 • But : corriger la sous-estimation systématique (biais) de l’équation MDRD pour les DFG > 60 ml/min/1.73m2 • 26 cohortes différentes ; n=5504 (int), 3896 (ext) ; dont cohorte MDRD • DFG moyen de 68 ml/min/1.73m2 (potentiels donneurs de rein) • Equation CKD-EPI : • Comparée à la clairance d’iothalamate • Comprend une pondération différente selon le taux plasmatique de créatinine • Hautes valeurs de créatinine : Cr-1.209 vs. Cr-1.154 • Basses valeurs de créatinine : Cr-0.329 vs. Cr-1.154

33. CKD-EPI 2009 vs. MDRD • Precision = interquatiles ranges • Accuracy = % of GFR estimatesbeingwithin 30% of mGFR • Bias = mediandifferencebetweeneGFR and mGFR

34. CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude • Précision = ranges interquatiles • Exactitude= % DFGe = DFGm+/- 30% • Biais= différence médiane entre DFGe et DFGm L’augmentation de performance de CKD-EPI sur MDRD s’explique surtout par l’amélioration du biais, exactitude et précision sont comparables

35. CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude ! Les performances varient aussi selon le type de patients <40 ans 40-69 ans « La présentation clinique influence l’estimation du DFG par pCr. Ni CKD-EPI, ni MDRD ne peuvent en tenir compte » Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72

36. CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude ! Les performances varient aussi selon le type de patients <40 ans 40-69 ans CKD-EPI diminue le risque d’étiqueter un patient à tort de MRC Mais CKD-EPI augmente (un peu) le risque de sous-estimer la probabilité d’une MRC débutante (stade 3a) chez le sujet jeune Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72

37. CKD-EPI 2009 vs. MDRD

38. Exceptions à l’utilisation des équations • Extrêmes d’âges • Extrêmes de poids (anorexie/obésité) ou de taille • Régime végétarien/végétalien • Maladies neuro-musculaires, paraplégie or quadriplégie • Grossesse • Modification aiguë de fonction rénale (par ex. IRA) • Posologie de drogues à spectre thérapeutique étroit • Avant don de rein (si doute) • Projets de recherche clinique avec le DFG constituant l’objectif principal Levey et al. KDIGO

39. PERSPECTIVES S’adapter aux spécificités de populations Utiliser d’autres biomarqueurs

40. Créatinine & population gériatrique: projet BIS Annals of InternalMedicine 2012;157:471 N=610, >70 ans (moy78.5) Clairance de l’iohexol comparée à la pCr/Cys-C 2 équations : BIS-1 (pCr), BIS-2 (pCr/Cys-C) +/- 50% des patients <60 ml/min/1.73m2 MDRD/CKD-EPI surestiment considérablement le DFG >> risque réel de surdosage médicamenteux! BIS-1 & surtout BIS-2 sont plus performantes

41. La cystatine-C comme marqueur de DFG • Inhibiteur de cystéine protéinase (13.26 kDA), produite de manière constante par toutes les cellules nucléées, encodée par un gène ménage. • Librement filtrée par le glomérule • 100% réabsorbée par le tubule proximal (100% catabolisée) • Pas/peu affectée par la masse musculaire (controverse) • Ne dépend pas de l’âge (>3 mois et <70 ans), du sexe ou de la race • Le DFG est le principal déterminant de la concentration plasmatique de Cys-C (0.50 – 0.98 mg/L)

42. La cystatine-C comme marqueur de DFG • Facteurs non-rénaux déterminant le taux plasmatique de Cys-C • Troubles thyroïdiens • Tabagisme actif • Charge virale (VIH) • Obésité • Glucocorticoïdes à doses élevées • Inflammation/Sepsis • Nombreuses équations incluant la Cys-C... • Taille limitée, Absence de validation externe • Méthodes utilisées non standardisées, comparaison difficile • CKD-EPI 2012 : 13 cohortes, 5352 individus • Cys-C seule n’est pas plus performante que pCreat ! • Combinaison Cys-C/pCr: gain en précision et meilleure classification de la MRC

43. Equation CKD-EPI 2012 (pCr/Cys-C): recommandations STADE (G)3a

44. CONCLUSIONS Créatinine & CKD-EPI 2009

45. Conclusions • La créatinine reste le principal biomarqueur de fonction rénale • Au cours des situations stables (MRC) • En association avec la protéinurie • (!) Limitations liées à l’utilisation de la créatinine/méthode dosage • Population générale (DFG attendu >60 ml/min) : CKD-EPI 2009 • Si précision nécessaire • Par ex. don de rein, BMI extrêmes, chimiothérapie, doutes, etc. • Techniques de référence (par ex. 51Cr-EDTA) • ? CKD-EPI 2012 (Cys-C/pCr) • ? BIS-1 ou 2 pour les patients gériatriques (dosages) • Discuter avec un néphrologue

46. 48e Congrès de l’A.M.U.B. Bruxelles, Septembre 2014 Estimer la filtration glomérulaire en 2014: intérêts et limites des tests & formules J.M. Hougardy1, P. Delanaye2, A. Le Moine1, J. Nortier1 1Service de Néphrologie ULB, Hôpital Erasme 2Département de Néphrologie, ULG Mail: jehougar@ulb.ac.be

47. Impact de la sécrétion tubulaire • (in comparison to inulin) « creatinine ishypersecretedprogressively by remnant tubules as the diseaseworsens. Accordingly, attemptsto use creatinine as a marker withwhich to evaluate/monitor glomerulopathic patients willresult in gross and unpredictableoverestimates of the GFR » Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine cimetidine N=12 N=171 Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

48. Impact de la sécrétion tubulaire La collecte d’urine de 24h ne peut servir de « gold-standard » pour la détermination du DFG – en aucun cas, elle ne sera plus précise en raison de l’impossibilité d’estimer la contribution tubulaire à la clairance de créatinine, ni sa variabilité. Ligne hypothétique Sans sécrétion tubulaire de créatinine cimetidine N=12 N=171 Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

49. Estimer ou mesurer ? • Mesurer • Marqueur « complexe » idéal, • librement filtré - ni excrété, ni réabsorbé • Méthode de référence (i.e. isotopiques cf. 51Cr-EDTA, inuline) • Recherche absolue de la précision • Usage limité, ponctuel – certainement pas quotidien • Estimer • Marqueur « facile », endogène • Composante variable de sécrétion/réabsorption tubulaire • Principaux à ce jour : créatinine plasmatique, cystatine-C • Equation tenant compte des déterminants non-rénaux • Mesure répétée aisée – quotidien : accessibilité • Moins précis, surtout pour les valeurs élevées de DFG et les situations extrêmes

50. Estimer & Mesurer • Dans tous les cas, conditions cliniques stables • Volume de distribution • Métabolisme : génération et élimination de créatinine • Pour les situations aiguës? • Considérer les variations aiguës de créatinine plasmatique (ex. +0.3 mg/dl), les biomarqueurs (ex. NGAL, KIM-1, etc.), l’analyse du sédiment urinaire,... • Voir : KDIGO AKI 2012 (www.kdigo.org)