KÖTÜ OVARYAN YANITLI OLGULARIN SİKLÜS İPTAL KRİTERLERİ NE OLMALIDIR? Dr.KENAN SOFUOĞLU ZEYNEP KAMİL HASTANESİ ÜREMEY

1. KÖTÜ OVARYAN YANITLI OLGULARIN SİKLÜS İPTAL KRİTERLERİ NE OLMALIDIR? Dr.KENAN SOFUOĞLU ZEYNEP KAMİL HASTANESİ ÜREMEYE YARDIMCI TEDAVİ MERKEZİ

2. Ovaryan Yaşlanma • Menopoz başlangıcından 13 sene önce FSH yükselmeye başlar • FSH yükselmesi ile birlikte IVF’te folikül, yumurta, embriyo sayıları ile implantasyon oranları düşmeye, siklüs iptal oranları artmaya başlar

3. Poor Responder Tanımı • Artmış FSH seviyeleri • Az matür folikül sayısı (2-5) • hCG günü düşük E2 seviyeleri (300-660 pg/ml) Schoolcraft: Clin Obstet Gynecol 2006

4. Poor Responder Tanımı • İleri maternal yaş veya anormal ovaryan rezerv test yokluğunda, maksimal stimülasyona rağmen iki kez kötü ovaryan yanıt oluşmuşsa bu hastalar “Poor Responder” olarak tanımlanır Ferrati et al: Hum Reprod, 2011

5. Poor Responder Tanımında Diğer Parametreler - İleri hasta yaşı (Karande ve Gleicher, 1999) - CCT’e kötü yanıt ( Navot et al,1987) - Başarısız GnRH analog stim. test ( Katayama et al, 1988) - En az 1 IVF siklüs iptali (Manzi et al,1994) - Artmış kullanılan FSH dozu ( Shaker et al, 1992)

6. Poor Responder Tanımında Diğer Parametreler - Uzamış stimülasyon süresi ( Toth et al, 1996) - COH’da uygun sayıda folikül elde edememek ( Cochrane Database, 2007) - Tek dominant folikül, günlük doz > 300 IU, total doz > 3000 IU (Wei et al: Reprod Biol Endocrinol, 2010) - FSH/LH≥ 3, Basal İnhibin B < 45 pg/ml (Broekmans et al: Hum reprod, 2006)

7. Poor Response: ESHRE Consensus (2010) Bologna Kriterleri: Üç özellikten en az 2‘si olmalı 1) İleri kadın yaşı (≥ 40) veya POR için diğer bir risk faktörü 2) Önceki bir POR ( konvansiyonel stimülasyon protokolü ile ≤ 3 oosit) 3) Herhangi anormal ovaryan rezerv test (ör: AFC < 5-7 veya AMH < 0.5-1.1 ng/ml)

8. Poor Responder: İnsidans * ART siklüslerinin % 9-26’sını poor responder olgular oluşturur * 40 yaşın üzerinde oran % 50’dir Elassar et al: Fertil Steril 2011 Mohamed et al: Fertil Steril 2005

9. Poor Responder: Tedavi • Amaç: Matür folikül ve embriyo sayısını artırmak • Gerçek: 1) Var olmayan folikülü büyütebilirmiyiz? 2) Bozulmuş oosit kalitesini düzeltebilirmiyiz?

10. Poor Respender: Gonadotropin Dozu • Gonadotropin dozunu 300’den 450 IU’ya yükseltmek siklüs iptal oranlarını düşürüp gebelik oranlarını artırabilir Hoffman et al: J In Vitro Fert Embryo Transf 1989

11. Poor Respender: Gonadotropin Dozu • Gonadotropin dozunu yükseltmenin E2 seviyesi, oosit ve embriyo sayısı ile gebelik oranları üzerine etkisi yoktur Land et al: Fertil Steril 1996 Schoolcraft et al: Fertil Steril 1997 Karande et al: Fertil Steril 1997

12. Poor Responder’larda protokolün önemi Kötü yanıt kriterleri: Artmış siklüs iptal oranı, daha az embriyo gelişimi, düşmüş gebelik oranları Çözüm stratejileri: Gonadotropinler, analog ve antagonistlerin tip, doz ve zamanlamasında varyasyonlar yapılmış Sonuç: protokoller arasında fark yok Mahutte NG, Arıcı A: Curr Opin Obstet Gynecol 2002

13. Farklı Downregulation Yaklaşımları • Stop protokol: Analog 500 μg midluteal faz-mens, D2’den sonra gonadotropinler • Mikrodoz flare: Analog 20 μg X 2/gün, D2’den sonra gonadotropinler • Regüler doz flare: D2’den sonra gonadotropinler ve analog, analog 3 gün 1mg/gün, sonra 250 μg • Sonuç: İstatistiksel fark olmasa da mikrodoz grupta daha yüksek gebelik oranı Detti et al: Fertil Steril 2005

14. Standart IVF Tedavisine(150-300IU/gün)Kötü Yanıt • Düşük Estradiol seviyesi (<500 ng/L) • hCG günü az dominant folikül (2-5) • Toplanan az matür oosit (4-6) • Düşük gebelik oranı Prediksiyon: Küçük over volümü (<3cm³), iki en uzun planda ort. Over çapı <20 mm, her overde antral folikül sayısı ≤3 Karande VC: Treat Endocrinol 2003

15. Standart IVF Tedavisine(150-300IU/gün)Kötü Yanıt • Umut veren protokoller Erken GnRH agonist stop protokol: Luteal leuprorelin 0.5 mg 10-14 gün, gonadotropin başlandığında agonist stop Mikrodoz flare protokol: OK sonrası leuprorelin 50μg X 2/gün, 2 gün sonra yüksek doz gonadotropin Karande VC: Treat Endocrinol 2003

16. Önceki Denemede Siklüs İptali • Grup I (n= 129): İlk süklüsleri kötü foliküler yanıt nedeniyle iptal edilen ve 6 ay içinde 2. deneme yapılan grup • Grup II (n= 129): Endikasyonları ve BMI değerleri benzer olan ilk siklüs deneme grubu • Sonuç: - Grup I’de iptal oranı daha yüksek ama ovaryan cevap daha düşük (ROC analizi) - Önceki kötü yanıtın prediktif kapasitesi yaşa göre 9 kat, basal FSH’ya göre 7.6 kat daha yüksek Penarrubia et al: Hum Reprod 2005

17. Poor Responder: Klinik Tekrar • İlk siklüsden sonra ikinci siklüsde de poor respons görülme sıklığı % 62.4’dür Klinkert et al: Fertil Steril, 2004

18. Antral Folikül Sayısı • 149 siklüs • ≤3, 4-10, ≥11 • Siklüs iptal oranları: %68.8, %5.3 ve 0 Chang et al: Fertil Steril 1998

19. 35 yaş altı antral folikül sayısına göre IVF iptal oranları

20. 35-39 yaş arası antral folikül sayısına göre IVF iptal oranları

21. 40-42 yaş arası antral folikül sayısına göre IVF iptal oranları

22. Merhaba Hanımlar, Yakın zamanda yaptırdığım ilk IVF denemem, kötü yanıt yüzünden iptal edildi. Son FSH değerim 8.1 olup bir önceki değer 11.7 idi. Stimülasyon öncesi antral folikülüm 9 olarak sayıldı. 6 gün 450 IU gonadotropin aldıktan sonra 3 küçük folikül gelişti ve tedavim iptal edildi. Doktorum cevabımın kötü olmasından dolayı beni gelecekte de tedavi etmeyi düşünmediğini söyledi. Eşimle çok kötü durumdayız ama henüz pes etmedik. Aynı durumda olup tedavi olan var mı? Zamanın benim için aktığının farkındayım. Çok teşekkürler... Tottie

23. Tottie, öncelikle siklüsünün iptal edildiğini duyduğum için çok üzgünüm. Kliniğinin seni gelecekte tedavi etmeyi düşünmemesi nedeni ile büyük şoktayım. Tedavini iyi yönetmediklerini ve alternatif tedavi ve ilaçları düşünmediklerine inanıyorum. Kişilerin ilaçlara verdikleri yanıt farklı olabilir. Sen başka bir ilaca daha iyi yanıt verebilirken, sen de başarısız olan ilaç başkasında daha iyi netice verebilir. Ayrıca 9 folikülün olduğu için gelecekteki siklüslerde iyi yumurtalar üretebilirsin.

24. Ben de IVF 7 kez denendi ama sadece birinde kötü yanıttan dolayı iptal edildi . Diğerlerinde 4-13 arasında folikül gelişti. Oğlumdan önceki siklüsde 13 yumurta toplandı ama hiçbiri döllenmedi. Son siklüsde aynı protokol ve aynı ilaçlarla 7 yumurta toplandı, 6’sına ICSI yapıldı ve 5’i fertilize oldu.Her şey aynı olduğu halde siklüslerin sonucunun ne kadar farklı olabileceğini görüyorsun.

25. Senin için yolun sonu olduğunu düşünmüyorum; aksine daha başlangıç. Zaman senin için akıp gitmiyor. Daha çok gençsin. Lütfen umudundan vazgeçme. Başaracaksın. Türkiye’de ÜREME TIBBI DERNEĞİ’NİN kongrelerine katılman çocuk sahibi olmanı kolaylaştıracaktır. Sevgiler... Mary

26. Luteal Faz Agonist Sonrası Kist Formasyonu • 78 IVF siklüsü • 26 olguda agonist sonrası ≥15 mm kist oluşumu (daha çok yaşlı hastalar) • Kist oluşan hastalar: Daha az folikül, oosit ve embriyo sayısı, daha düşük E2, implantasyon oranı ve klinik gebelik oranı(%7.7 vs %32.7), daha yüksek siklüs iptal oranı Keltz et al: Fertil Steril 1995

27. 6. Gün Estradiol Seviyesi • Poor responder olgular • Grup A: miniflare, n=36, D3’den sonra analog 40 μg X 2/gün • Grup B: standart flare, n=24, analog D2-3 1mg, sonra 0.5 mg • 6.gün E2 seviyesi ≤75 pg/mL siklüs iptali için prediktif, Grup B’de siklüs iptali düşük • Sonuç: 6.gün E2 seviyesi ≤75 pg/mL olan olgularda erken siklüs iptali düşünülebilir Kovacs P, Witt BR: J Assist Reprod Genet 2002

28. Poor Responder: Siklüs İptali • Stimülasyonun 5. gününde * E2 seviyesi < 100 pg/mL * Ultrasonda 4’den az görülebilir folikül Schoolcraft et al: Fertil Steril 1997

29. Poor Responder: Siklüs İptali • Standart iptal kriteri: 16 mm’den büyük 3’den az folikül gelişmesi • Tek folikülü olan hasta OPU isteyebilir • 3’den az folikülü olan hastalarda karar önceki siklüsleri dikkate alarak hasta ve hekim tarafından birlikte verilir • Ort. iptal oranı(≥40 yaş): % 35 Beverley et al: J Assist Reprod genet, 2008

30. Poor Responder: Siklüs İptali • Ultrasonda 3 veya daha az folikül görülmesi • Pik E2 seviyesi < 500 pg/mL Elassar et al: Fertil Steril 2011

31. Poor Responder: Siklüs İptali • Stimülasyonun 7.gününde * Ultrasonda 2’den az büyüyen folikül * E2 seviyesi < 200 pg/mL Mohammad et al: Arch Gynecol Obstet 2011

32. Poor Responder’larda Siklüs İptaliAdvanced Fertility Center of Chicago Illinois Gurnee and Crystal Lake Tüm IVF siklüslerinde aynı iptal kriterleri • En az 3 matür veya matüre yakın (16-20 mm) folikül olmalı • Alternatif olarak, 2 adet 16-20mm folikül ve ilaveten 2 adet 13-15mm folikül

33. Poor Responder Olgusu • 36 yaşında • D3 FSH: 13 mIU/ml • D3 E2: 50 pg/ml • AFC: Sağ Over: 4-5, Sol Over: 1-2 • Protokol: Long 450

35. ZEYNEP KAMİL HASTANESİ IVF ÜNİTESİ POOR RESPONDER OLGULAR (Ağustos 2010-Ağustos 2011) • N: 94 hasta • Yaş: 36.40 • İnfertilite Süresi: 8.99 yıl • Siklüs Sayısı: 1.63

36. ZEYNEP KAMİL HASTANESİ IVF ÜNİTESİ POOR RESPONDER OLGULAR (Ağustos 2010-Ağustos 2001) • D3 FSH: 11.11 mIU/L • D3 E2: 71.86 pg/ml • AFC: 5.06 • Stimülasyon Süresi: 8.52 gün • Toplam Gonadotropin Dozu: 3874. 78 IU

37. ZEYNEP KAMİL HASTANESİ IVF ÜNİTESİ POOR RESPONDER OLGULAR (Ağustos 2010-Ağustos 2001) • M II Oosit sayısı: 2.07 • Fertilizasyon oranı: %65.17 • Embriyo sayısı: 1.53 • Siklüs iptal oranı: %21.27 • OPU yapılıp ET yapılamayan hastalar: %24.46 • ET yapılan hasta oranı: %54.25

38. ZEYNEP KAMİL HASTANESİ IVF ÜNİTESİ POOR RESPONDER OLGULAR (Ağustos 2010-Ağustos 2001) • Siklüs Başına Gebelik Oranı: %5.3 • ET Başına Gebelik Oranı: %10

39. SONUÇ: I • Kötü ovaryan yanıt genel olarak KOS’da 3 veya daha az folikül gelişmesi ve hCG günü E2’nin 500 pg/mL’nin altında olması olarak tanımlanır • Bu hasta grubunda klinik gebelik oranları belirgin olarak düşüktür • Düşük gebelik oranlarına rağmen, stimülasyona kötü yanıtta tedaviye devam etmek bir seçenektir

40. SONUÇ: II • Kötü yanıtlı olgularda, siklüs iptali için değişik kriterler önerilmiş olsa da, bu konuda fikir birliği oluşmamıştır • Klinisyen bilgi ve tecrübe birikimine dayanarak siklüse devam veya iptal kararı verirken, hasta anlayacağı bir dille bilgilendirilmeli ve verilecek karara dahil edilmelidir