1 / 48

POSZUKIWANIE NOWYCH SUBSTANCJI LECZNICZYCH POCHODZENIA SYNTETYCZNEGO

STUDIA PODYPLOMOWE FARMACJA PRZEMYSŁOWA. POSZUKIWANIE NOWYCH SUBSTANCJI LECZNICZYCH POCHODZENIA SYNTETYCZNEGO BADANIA I ROZWÓJ PRODUKTU LECZNICZEGO. Prof. dr hab. Maciej Pawłowski Katedra Chemii Farmaceutycznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego.

thanos
Download Presentation

POSZUKIWANIE NOWYCH SUBSTANCJI LECZNICZYCH POCHODZENIA SYNTETYCZNEGO

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. STUDIA PODYPLOMOWE FARMACJA PRZEMYSŁOWA POSZUKIWANIE NOWYCH SUBSTANCJI LECZNICZYCH POCHODZENIA SYNTETYCZNEGO BADANIA I ROZWÓJ PRODUKTU LECZNICZEGO Prof. dr hab. Maciej Pawłowski Katedra Chemii Farmaceutycznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

  2. LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA ORAZ WPŁYWAJĄCE NA OBRAZ KRWI • Leki stosowane w niewydolności zastoinowej układu krążenia • Leki stosowane w arytmiach mięśnia sercowego • Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca • Leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym krwi • Leki moczopędne • Leki stosowane w schorzeniach naczyń obwodowych i mózgowych • Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu • Leki wpływające na krzepliwość krwi

  3. EUROPA 1995 – 10 milionów chorych, połowa umiera w ciągu 5 lat od wystąpienia objawów USA – 106,4 przypadków śmierci na 100000 mieszkańców, więcej niż rak piersi i AIDS łącznie 8-15 miliardów USD rocznie, 2x więcej niż na leczenie nowotworów

  4. STRATEGIA LECZENIA NS ZINTEGROWANE PODEJŚCIE TERAPEUTYCZNE

  5. PRZYDATNOŚĆ POSZCZEGÓLNYCH GRUP LEKÓW W NS

  6. BIOSYNTEZA ANGIOTENSYNY II

  7. PODZIAŁ INHIBITORÓW KONWERTAZY ANGIOTENSYNOWEJ - związki zawierające grupę sulfhydrylową (Kaptopryl) - preparaty pozbawione grupy SH o strukturze pochodnych acyloprolinowych (Enalapryl, Perindopryl i inne) - związki fosforoorganiczne (Fozynopryl)

  8. MECHANIZM BIOCHEMICZNEGO DZIAŁANIA INHIBITORÓW KONWERTAZY ANGIOTENSYNOWEJ • - redukcja poziomu angiotensyny II jako czynnika presyjnego • - zahamowanie syntezy aldosteronu i następowe zwiększenie diurezy • - podwyższenie stężenia bradykininy jako wynik zablokowania • unieczynniającej ją kininazy II • - stymulacja syntezy naczyniorozszerzających prostaglandyn (PGI2, PGE2) • zmniejszenie uwalniania noradrenaliny, spadek napięcia • układu sympatycznego • - hamowanie wytwarzania endoteliny przez śródbłonek naczyniowy

  9. ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II (AT1)(Sartany) R = CH2OH Losartan (Avastar) Eprosartan (Teveten) Irbesartan (Karvea, Aprovel) Valsartan (Diovan) Cardesartan (Blopress)

  10. POCHODNE METYLOKSANTYN • - działanie analeptyczne i stymulujące metabolizm wykorzystywane w leczeniu • niewydolności serca • działanie diuretyczne pozwala na zmniejszenie dawek glikozydów nasercowych • działanie inotropowo dodatnie – hamowanie fosfodiesteraz cAMP • zwiększenie przezbłonowego transportu jonów wapnia

  11. LEKI O DZIAŁANIU SYMPATYKOLITYCZNYM - działające ośrodkowo (leki uspakajające, rezerpina, metyldopa, klonidyna, moksonidyna, rilmenidyna) - działające obwodowo (blokujące zwoje autonomiczne, guanetydyna, blokery α-receptorów - prazosyna, doksazosyna, doraźnie - fenoksybenzamina, fentolamina, urapidyl) - blokery α i β-receptorów (labetalol)

  12. KLASYFIKACJA LEKÓW β-ADRENOLITYCZNYCH KARDIO-NIESELEKTYWNE ISA (-) Nadolol, Propranolol, Timolol, Sotalol, Tertatolol ISA (+) Pindolol, Carteolol, Penbutolol, Alprenolol, Oxprenolol KARDIO-SELEKTYWNE ISA (-) Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Betaxolol, Bevantolol ISA (+) Acebutolol, Celiprolol

  13. IZOENZYMY FOSFODIESTERAZY (PDE) cGMP cAMP Inhibitory PDE I cGMP cAMP II Amrynon (Wincoram) Milrynon (Corotrop) Emoksymon (Perfan) III cAMP IV cAMP V cGMP Sildenafil (Viagra) VI cGMP VII cAMP

  14. SELEKTYWNE INHIBITORY FOSFODIESTERAZ (frakcja III) • hamują hydrolizę cAMP, cGMP • stosowane w leczeniu ciężkiej niewydolności serca (doustnie lub pozajelitowo) • rozszerzają naczynia jednocześnie zwiększając siłę skurczu i czas relaksacji • miocytów • - arytmogeny, wywołują trombocytopenię i hipotensję

  15. PRZYPADKI ŚMIERTELNE ? 1. Od końca marca do końca lipca FDA  123 przypadki  3,6 miliona dawek Feenstra J. et al. Acute myocardial infraction associated with Sildenafil: Lancet, 352, 1998, 957-958 i inne 2. Od marca do końca lipca  77 przypadków  2,7 miliona dawek N.N. Latest FDA reports of Viagra deaths Scrip. No 2365, (1998), 16

  16. NOWE METODY LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA • Leczenie skojarzone: IKA - diuretyk • IKA - digoksyna • IKA - spironolakton • (eplerenon - w • badaniach) • Blokery receptora angiotensyny II (sartany) • AT1 - wysokie powinowactwo angiotensyny • AT2 - niższe powinowactwo (agonizm) nasilony • efekt naczyniowy, antymitogenny związany • ze stymulacją uwalniania NO, • ekozanoidów i kinin (blokowanie degra- • dacji bradykininy) po zablokowaniu AT1 • Inhibitory obojętnej endopeptydazy • IKA-NEP-OMAPATRILAT w bad. klinicznych • KANDOKSATRIL w bad. klinicznych • Uczulenie na Ca2+ PIMOBENDAN, ADIBENDAN, LEVOZIMENDAN • Antagoniści receptorów endoteliny BOZENTAN • Inhibitory reniny ENALKIREN, REMIKIREN • Terapia genowa

  17. BIOTRANSFORMACJA DIAZOTANU IZOSORBIDU

  18. dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (ugrupowania eterowe) • okres półtrwania 6-7 godz. • hamuje glikolizę beztlenową w niedotlenieniu, ograniczając kwasicę, • kumulację jonów Na i Ca oraz zmniejszanie poziomu ATP • stosowany w chorobie niedokrwiennej serca, zaburzeniach krążenia mózgowego • i ukrwienia siatkówki

  19. PRAWIDŁOWE WARTOŚCI CIŚNIENIA TĘTNICZEGO WHO 1996 - od ok. 100 do najwyżej 139 mm/Hg (ciśnienie skurczowe) - od ok. 60 mm do najwyżej 89 mm/Hg (ciśnienie rozkurczowe)

  20. NADCIŚNIENIE WTÓRNE (5 - 10%) - schorzenia nerek - hormonalnie czynne gruczolaki rdzenia i kory nadnerczy - choroby infekcyjne i inne

  21. NADCIŚNIENIE PIERWOTNE PRZYCZYNY - obciążenie dziedziczne - stresy psychiczne - czynniki środowiskowe (NaCl, nikotyna, alkohol i inne)

  22. NASTĘPSTWA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO - przyspieszony rozwój miażdżycy (naczynia wieńcowe, mózgowe) - przerost mięśnia sercowego - niewydolność krążenia

  23. METODY NIEFARMAKOLOGICZNE LECZENIA NADCIŚNIENIA - redukcja otyłości i nadwagi - ograniczenie spożycia soli kuchennej - zaprzestanie palenia tytoniu - ograniczenie picia alkoholu - zdrowe odżywianie - higieniczny, psycho-relaksujący tryb życia z umiarkowaną aktywnością fizyczną

  24. Pochodne chinazoliny z guanidynowo podstawionym, N4-acylowanym • pierścieniem piperazyny • podstawnik N4 decyduje o właściwościach farmakokinetycznych, wchłanianiu • wiązaniu z białkami, czasie działania • korzystny profil lipidowy • stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej (diuretyki) • w łagodnym przeroście gruczołu krokowego

  25. PERSPEKTYWY LECZENIA NADCIŚNIENIA • INHIBITORY RENINY • przeciwciała reninowe • analogi segmentów struktury proreniny • analogi segmentów struktury angiotensynogenu ENALKIREN – dipeptyd • podawany dożylnie, RENIKIREN – analog niepeptydowy o wyższej • dostępności biologicznej • PODWÓJNE INHIBITORY IKA – NEP • TERAPIA GENOWA

  26. SALURETYKI DWUPIERŚCIENIOWE POCHODNE BENZOTIODAZYNY • dwie grupy sulfonamidowe • właściwości kwasowe (sole sodowe) • hamują wchłanianie jonów sodu, potasu, chlorkowych a w konsekwencji wody • w wysokich dawkach blokują karboanhydrazę • przy dłuższym stosowaniu powodują hypokaliemię, konieczność suplementacji • lub stosowania diuretyków oszczędzających potas • - działają przeciwobrzękowo i przeciwnadciśnieniowo (również w b. małych dawkach)

  27. LEKI STOSOWANE W TERAPII HIPERLIPIDEMII INHIBITORY HMG-CoA (STATYNY) Lowastatyna, Lovastatinum, Mevacor, Lovastin, Anlostin Prawastatyna, Pravastatinum, Lipostat, Pravachol Simwastatyna, Simvastatinum, Zocor, Vasilip Fluwastatyna, Fluvastatinum, Lescol - syntetyczna Atorwastatyna, Atorvastatinum, Sortis - syntetyczna Ceriwastatyna, Cerivastatinum natricum, Lipobay – syntetyczna - wycofana POCHODNE KWASU KLOFIBROWEGO (FIBRATY) Etofibrat, Etofibratum, Lipo-Merz Fenofibrat, Fenofibratum, Lipantyl, Fenoratio, Grofibrat Ciprofibrat, Ciprofibratum, Lipanor Gemfibrozil, Gemfibrozilum, Lipozil, Gevilon ŻYWICE JONOWYMIENNE Kolestyramina, Kolestyraminum, Questran, Vazosan Kolestypol, Colestipoli hydrochloridum, Colestid POCHODNE KWASU NIKOTYNOWEGO Kwas nikotynowy, Niacyna Acypimoks, Acipimoxum, Olbetam

  28. STATYNY produkty biosyntezy wyizolowane z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber (lowastatyna), modyfikowane metodą półsyntezy Aktywny metabolit lowastatyny • wchłanianie z przewodu pokarmowego (30-50%) • formy aktywne (hydroksykwasy) powstają szybko, wiążą się z białkami (95%) • okres półtrwania krótki (1,5-2 h.), działanie znacznie dłuższe • nadają się szczególnie do leczenia hipertriglicerydemii z wysokim poziomem LDL • kojarzone z innymi lekami hypolipemicznymi mogą powodować miopatię

  29. LEKI WPŁYWAJĄCE NA KRZEPLIWOŚĆ KRWI LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE (hamujące krzepliwość krwi) Heparyna i jej analogi (heparyny małocząsteczkowe i heparynoidy) Pochodne 4-hydroksykumaryny LEKI FIBRYNOLITYCZNE(rozpuszczające skrzepy) Streptokinaza i Streptodornaza Urokinaza Tkankowy aktywator plazminogenu LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI Aspiryna i inne leki przeciwzapalne Przeciwciała monoklonalne Tirofibam LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI Witaminy K Sole wapnia Kwas aminokapronowy Kwas treneksamowy

  30. HEPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE I HEPARYNOIDY V V V • powstają przez odbudowę heparyny metodami chemicznymi lub enzymatycznymi • masa cząsteczkowa 4000-6000 (heparyna do 20000) • mniejsze niebezpieczeństwo wystąpienia krwawień HEPARYNOIDY • otrzymywane przez estryfikację polisacharydów kwasem siarkowym • stosowane zewnętrznie czasem doustnie i pozajelitowo

  31. WPŁYW LEKÓW NA MECHANIZM FIBRYNOLIZY

  32. LEKI O DZIAŁANIU FIBRYNOLITYCZNYM STREPTOKINAZA , Streptokinasum, Kabikinase, Streptase STREPTODORNAZA, Streptodornasum Złożone – (mieszanina streptokinazy i streptodornazy) DISTREPTAZA - białkowe enzymy proteolityczne wyizolowane z hodowli paciorkowców UROKINAZA, Urokinasum, Rheotromb - enzym proteolityczny otrzymywany z hodowli ludzkich komórek nerkowych lub metodą inżynierii genetycznej • TKANKOWY AKTYWATOR PLAZMINOGENU, Alteplasum, Actilyse • polipeptyd otrzymywany metodą inżynierii genetycznej • stosowany w celu udrożnienia naczyń miejscowo, szczególnie z heparyną KOMPLEKSY STREPTOKINAZY I PLAZMINOGENU – LEKI TROMBOLITYCZNE II GENERACJI

  33. LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI ASPIRYNA SULFINPIRAZON INHIBITORY RECEPTORÓW GLIKOPROTEINOWYCH • przeciwciała monoklonalne oraz leki syntetyczne • ABCIKSIMAB, Abciximabum, ReoPro • hamuje receptor GP IIb/IIIa • stosowany po zabiegach kardiochirurgicznych, po zawałach serca, • w niestabilnej niewydolności niedokrwiennej • podawany w infuzji dożylnej • wysokie koszty ograniczają szersze zastosowanie • TIROFIBAN, Tirofibani hydrochloridum, Aggrastat • syntetyczny inhibitor GP IIb/IIIa otrzymany w oparciu o strukturę • fibrynogenu • stosowany dożylnie jako alternatywa abciksimabu BADA SIĘ SYNTETYCZNE INHIBITORY RECEPTORA GLIKOPROTEINY DO PODANIA DOUSTNEGO (XEMILOFIBAN)

  34. PERSPEKTYWY W LECZENIU NADCIŚNIENIA Inhibitory wazopeptydazy: leki blokujące enzymy rozkładające wazoaktywne peptydy INHIBITORY NEP - szczególnie skuteczne przy niskiej aktywności reninowej osocza i dużym obciążeniu hemodynamicznym INHIBITORY KA - szczególnie skuteczne przy wysokiej aktywności reninowej PODWÓJNE INHIBITORY NEP/IKA – Omapatrilat INHIBITORY RENINY – bada się analogi angiotensynogenu – kłopoty z wchłanianiem i zbyt szybkim metabolizmem I przejścia TERAPIA GENOWA – mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę angiotensynogenu zmniejszenie drogą mutacji przy użyciu wirusów wrażliwości receptorów AT1 oraz aktywności enzymów konwertujących angiotensynę I

  35. PERSPEKTYWY W LECZENIU CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA Leki modyfikujące poprzez receptory błonowe i wewnątrzkomórkowe produkcję substancji wpływających na stan naczyń wieńcowych i metabolizm mięśnia sercowego Antagoniści kanałów Ca2+ (nitrendypina, gallopamil, flunarizina, trimetazydyna,ranolazyna) Aktywatory kanałów K+ (kromakalin, pinacidil, nikorandil) Leki typu nitratów (molsidomina) IKA (lisinopril, ramipril) Antybiotyki, leki przeciwzapalne, inhibitory HMG-CoA Czynnik wzrostowy endotelium naczyniowego (VEGF) TERAPIA GENOWA Stymulacja angiogenezy poprzez przeniesienie genu kodującego wytwarzanie VEGF Terapia retrowirusowa zwiększa poziom apo-E u myszy i zaburza aktywność genu kodującego produkcję lipooksygenazy

  36. PERSPEKTYWY W LECZENIU ZASTOINOWEJ NIEWYDOLNOŚCI UKŁADU KRĄŻENIA Niepeptydowe, aktywne po podaniu doustnym, selektywne inhibitory receptora V2 (w rozcieńczeniowej hyponatremii) V1/V2 selektywni antagoniści (w rozcieńczeniowej hyponatremii z podniesionym poziomem kurczliwości obwodowych naczyń krwionośnych) Nowe wskazania kliniczne dla „starych” hormonów i enzymów (wazopresyna) Blokery receptora endotelinowego Antagoniści prozapalnych cytokin, TNFα Peptydy natriuretyczne o działaniu dilatacyjnym (nesiritid – rekombinowany ludzki hormon natriuretyczny działający ośrodkowo) Doustne inhibitory NEP (omapatrilat) Antagoniści A1 o działaniu diuretycznym bez ucieczki K+ Inhibitory „kanałów wodnych” (sklonowane białka nazywane aquaporynami): aquaporyna1 – kanalik proksymalny aquaporyna2-4 – kanalik dystalny (reabsorpcja wody)

  37. PERSPEKTYWY W LECZENIU ZABURZEŃ GOSPODARKI LIPIDOWEJ Nowe statyny: ZD 4522 – LDL-C o 65% Inhibitory wbudowywania triglicerydów do lipoprotein (MTP-inhibitory): BMS 201038 Blokery jelitowego wchłaniania cholesterolu: ezetimid, również ze statynami Inhibitory enzymów jelitowych i wątrobowych (ACAT1, ACAT2) wpływające na biotransformację cholesterolu: avasimibe

More Related