Thrombopénie induite par l’héparine: Incertitudes actuelles

1. Thrombopénie induite par l’héparine:Incertitudes actuelles Pr Bernard Tardy

2. Thrombopénie induite par l’héparine: Une physiopathologie mal élucidée

4. Thrombopénie induite par l’héparine: • Plusieurs cibles antigéniques: PF4, NAP2, IL8 • Plusieurs types d’AC: IgG, IgM, IgA • Plusieurs cellules impliquées: plaquettes, cellules endothéliales, monocytes……

5. TIH: Modèle de l’ iceberg thrombose thrombopénie A B anticorps «TIH» traitement héparinique Warkentin. Thromb Haemost 1999

6. Incidence des ac héparine-dépendants

7. TIH: Modèle de l’ iceberg 1 % 3 % 0.5 % 0.25 % HIT 3% 15 % 8% Ac antiPF4 50% Xir Ortho HNF Med HNF Xir Ortho HBPM Xir Cardia HNF

8. Thrombopénie induite par l’héparine: • Réaction immunologique déclenchée par quelles molécules ? HNF HBPM - PPS Danaparoid Pentasaccharide GAG Rota Thromb Haemost 2008 Warkentin New Engl J Med 2007 Warkentin Blood 2005

9. Quelle posologie ? • Toutes de la prophylaxie aux doses curatives en passant par les « flush » • Mais le lit de la TIH =

10. GEHT Bidet A, B J Haematol 2009

11. GEHT Facteurs prédictifs d’accidents thrombotiques Tardy GEHT Blood 2006

12. Thrombopénie induite par l’héparine: Des tests biologiques aux performances limitées

13. Tests de biologiques TIH Complexes TAP/ Sero AntiPF4 IgG + + - + Ig A ou M - + IgG non sur PF4 - - Ig A ou M non sur PF4

14. Thrombinographie: génération de Thrombine Tardy-Poncet, J Throm Haemost 2009

15. Thrombopénie induite par l’héparine: Des incidences mal cernées: - Effectifs faibles - diagnostic positif ?

16. Incidence des TIH en médecine • En médecine tout venant HBPM n= 1754 0.8 % en proph 0.8 % en curatif • En neurologie médicale HNF n= 200 2.5 % HBPM n = 110 0 % • En cardiologie HNFcuratif n= 358 0.6 % Prandoni Blood 2005 Pohl C , Neurology 2005 Kappers-klunne BJH 1997

17. Incidence des TIH en chirurgie • Méta analyse 5 études prophylaxie post Xir Ortho (n = 4) Cardiovasc (n = 1) HBPMn= 1255HNF n = 1223 0.2 %2.6 % • En neuroXir 389 Hgie méningée15 % ???? Martel N , Blood 2005 Hoh, Neurosurg 2005

18. Incidence des TIH en réanimation • En réanimation n = 267 0.4% n = 261 0% CEC n= 437 2.5% MODS n= 60 5% • En hémodialyse HNF n= 154 1.9 % • En pédiatrie HNF n = 9301.5 % Verma, Pharmacother 2003 Cook, Crit Care Med 2005 Pouplard , BJH 2005 Van EPs, Thromb Haemost 2001 Yamamoto, Am J Kidney Dis 1996 Frost, Pediatr Crite Care Med, 2005

19. Diagnostic clinique 1) Existence d’ une thrombopénie ++++ 2) Cinétique d’apparition de la thrombopénie +++++ 3) Existence de complications thrombotiques +++++ 4) Absence d’une autre cause 5) Quasi-absence de complications hémorragiques 6)6) Correction du compte plaquettaire

20. > 10 % La thrombopénie (1) 40 % 59 x 109/l 30 20 10 25 50 109/l 10 150 TIH : - thrombopénie (< 150 x 109 / l) -  40 % Warkentin. Semin Haemost 1998

21. Cinétique de survenue des TIH (2)      150 x 109/l Embolie pulmonaire  HNF   J1 J7 J2 J3 J4 J5 J6 J8 … J7 J5 J6 J8 J9 J10 < J4 J11 Warkentin. N Engl J Med 1995.

22. Cinétique de survenue (2) Mais aussi: • Dès les 1ères heures si traitement antérieur (règle des 100 jours) ++++ • Délai plus long possible avec HBPM ++++ • A distance de l’arrêt de l’héparine = « Delayed-Onset HIT » Warkentin. N Engl J Med 2001 Tardy-Poncet Chest 1999

23. Complications thrombotiques (3) • Incidence des complications thrombotiques = 6 à 10 % /jour • Révèlent la TIH dans près de 50 % des cas Thrombose paradoxale - Extension clinique d’une thrombose - Caillot blanc per-opératoire • Mortalité = 30 % • Amputation = 20 %

24. Complications thrombotiques (3) • TVP +/- EP chez 50 % des patients • TVP souvent asympto  echodoppler ++++ • Thrombose artérielle: tous les territoires Art mbres inf > IDM > AVC • Thromboses hémorragiques des surrénales

25. Diagnostic clinique 6) Absence d’une autre cause ????? -Difficile dans de multiples situations: CEC, sepsis, ATB, chimio, polytransfusé… - En réa: thrombopénie chez 46 % des patients Akca Crit Care Med 2002 Crowther J Crit Care 2005 Clarke, Crit Care 2004

26. Score 4 T ( Warkentin 2004) Haute Proba > 6, Inter = 4 à 5, Basse < 3

27. Efficience du score 4T ? Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb Haemost 2007

28. Efficience du score 4T ? Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb Haemost 2007

29. En pratique clinique GEHT = 11 centres Bidet A, GEHT, B J Haematol 2009

30. En pratique clinique GEHT = 11 centres Bidet A, GEHT, B J Haematol 2009

31. Que Faire en pratique quotidienne ? • 1) De la rigueur : Reprendre tout l’historique du patient: ATCD d’héparinothérapie, compte plaquettaire, medicaments introduits et autre causes, contexte du patient, complications thrombotiques……. • 2) De la discussion avec le biologiste et non de la négociation

32. Conduite pratique thérapeutique

33. II) Patient à la phase aiguë d’une TIH 4 mesures indispensables • Arrêt immédiat de toute héparinothérapie • Unité de Soins Intensifs à proximité immédiate d’un laboratoire d’hémostase spécialisé • Surveillance clinique pluri-quotidienne (incidence des complications = 10%/J) • EchoDoppler Mbres inf systématique

34. II) Patient à la phase aiguë d’une TIH Ce qu’ il ne faut pas faire • Introduire les AVK à la phase aiguë sans couvrir le risque thrombotique lié à la TIH par un traitement anticoagulant parentéral • Transfuser de plaquettes (inutile et dangereux)

35. II) Phase aiguë de la TIH Traitements associés: • Aspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIa => Augm du risque hémorragique • Thrombolytiques: mesure d’exception • Filtre cave => Risque Thrombotique mais….

36. Une stratégie thérapeutique préciseest elle possible ?: • 2 molécules principales avec AMM Françaises et Européennes différentes • Aucune étude comparative • Expérience des cliniciens +++ • Expérience des biologistes +++

37. GAG sans héparine AXa / AXIIa > 20 1/2 vie 25 heures Élimination rénale Réaction in vitro croisée ~ 10 % Antithrombine direct All TCA, TT, TQ variabilité +++ inter/intra individuelle 48 mn à 2 heures Élimination rénale Ac antihirudines Orgaran Refludan

38. Posologie de l’ Orgaran  • Traitement préventif (différent si pds< 90kg) • 750 U X 2/jour si ATCDs de TIH • 750 U X 3/jour si TIH aiguë • Traitement curatif • 2500 U en bolus (différent si poids < 55kg ou >90kg) • puis 400 U/h, 4 heures • puis 300 U/h 4 heures • puis 150 à 200 U/h en fonction AXa

39. Etudes cliniques Orgaran Magnani, Platelets 1997; Tardy-Poncet Chest 1999

40. GEHT Elalamy, GEHT, Thromb Research 2009

41. Surveillance de l’ Orgaran • En prophylaxie pas d ’AXa sauf si Ins Rénale • En curatif AXa = 0.4 à 0.8 • Surveillance quotidienne des plaquettes • Relais AVK : quand plaquettes > 100 000 ?

42. GEHT Tardy-Poncet, Intensive Care Med 2009

43. Posologie du Refludan • Bolus IV: 0.4 mg/kg 0.2 mg/kg si Insuffisance rénale • Perfusion IV continue 0.15 mg / kg/ h à réduire en fonction de la clairance de la créatinine

44. Surveillance du Refludan • TCA: à H4 puis 1 fois / jour • TCA: • Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0 • Autres réactifs: 1.5 à 2.5 • Relais AVK impose réduction de la dose d’ hirudine pour TCA à 1.5 /tm

45. Lépirudine: études cliniques Lubenow, J Thromb Haemost 2005

46. Facteurs prédictifs d’hémorragies majeures GEHT Tardy, Blood 2006

47. Recommandations étude Geht  Utilisation de doses inférieures de moitié au quart de celles actuellement préconisées (sans ce que le risque thrombotique s’en trouve augmenté)  Évaluer le score de Cockcroft le jour d’instauration du traitement  Durée du traitement la plus courte possible  Poss 2 méthodes d’évaluation biologique plutôt que le TCA seul

48. Indications respectives en France

49. Une étude prospective comparant Orgaran et lépiridine est elle possible ?

50. Comparaison historique Orgaran-Lepirudine Farmer Thromb Haemost 2001