Klinicky izolovaný syndróm- ďalšie nové aspekty

1. Klinicky izolovaný syndróm-ďalšie nové aspekty Dr.DanicaKanianska II.neurologická klinika SZÚ, B.Bystrica Škola SM- november 2012

2. Klinicky izolovaný syndróm / CIS / • 85% pac.s začínajú RR-SM s tzv. CIS • úvodná neurologická epizóda susp. z SM, akútneho charakteru , väčšinou monofokálny • najčastejšie ide o typický CIS : -optická neuritída -parciálna myelitída -kmeňový sy/mozočkový syndróm -hemisferálny • zriedkavo začína multifokálne, resp.atypickým CIS/ kortikálnymi príznakmi, kognitívnymi,encefalopatiou.. / Milleret al,2012 /

4. Naturálny priebeh SM/Lyonkohorta,LondýnOntario/ • po 15 rokoch dochádza asi u ½ pac. k závažnej invalidite • po 25 rokoch len asi 10% pac. je bez závažnejšieho postihnutia • disabilitu, kt.sa najviac obávame, je možné ovplyvniť liečbou na začiatku SM, pretože znižuje počet relapsov v prvých rokoch ochorenia

5. McDONALD KRITÉRIÁ SM 2010 • 3.x revidované - nové diagnostické kritériá • kľúčové zmeny v MR kritériách • nové kritériá pre dissemináciu v priestore,DIS • nové kritériá pre dissemináciu v čase, DIT • diagnóza je stále klinická – na klinickom pozadi musia byť splnené obe MR kritériá pre DIS + DIT

7. Kritériá pre dissemináciu v priestore-DIS • prítomnosť aspoň 1 asymptomatickej T2 lézie v najmenej 2 lokalitách zo 4 typických pre SM : • periventrikulárne • juxtakortikálne • infratentoriálne / kmeň, mozoček/ • miecha prevzaté z : Polman et.al.,2011

8. Disseminácia lézií v priestore,DIS • ak sú prítomné aspoň 2 klinicky nemé T2 lézie v typických lokalitách, pac.spľňa kritériá DIS • avšak u pacientov s miešnym alebo kmeňovým CIS sa do celkového počtu nezarátavajú žiadne T2 lézie z miešnej alebo kmeňovej lokality / /ani tie, ktoré nespôsobujú miešnual.kmeňovúsymptomatiku /

10. Kritéria pre dissemináciu v čase-DIT • buďje na vstupnom MR súčasná prítomnosťaspoň 1 asymptomatickej kontrastnej lézie + nekontrastnej T2 lézie v inej typickej lokalite • alebo je na druhom MR- kedykoľvek od vstupného MR - nová T2/alebo kontrastná lézia prevzaté z : Polmanet al.,2011

11. McDonald SM kritériá 2010 • zjednodušili a urýchlili diagnózu včasnej SM • umožnená skorá liečba • musia byť aplikované na pacientov s typickým CIS , vo veku 15- 50 rokov • musia byť vylúčené alternatívne diagnózy / Milleret al.,2008 /

13. Aplikácia McDonald kritérií 2010 • správna aplikácia kritérií vyžaduje aj správnu interpretáciu pojmov • atak je char. : pacientom udávaný príznak al.objektívny nález susp. z SM/ súčasný al.anamestický/ v trvaní najmenej 24 h v absencii infekcie, teploty a najmenej 1 mesiac od posledného ataku • paroxyzmálne opakované príznaky trvaj.aspoň 24 hod. sa tiež považujú za atak

14. Aplikácia nových kritérií • nová verzia teda pripúšťa aj možný predchádzajúci atak na základe iba anamnestických údajov pac. / príznak/y typický pre SM/

15. Aplikácia kritérií • na jednej strane obava z nadmerného diagnostikovania SM,príp. nadmerného liečenia aj potencionálne benígnejších foriem SM • na druhej strane vysokou špecificitou MR kritérií je zaručené minimum falošne pozitívnych diagnóz

16. McDonald SM kritériá 2010 • nové , jednoduchšie kritériá sú vhodnéaj pre väčšinu detskej populácie a s určitými modifikáciami je ich možné aplikovať aj na azijskú a latinsko-americkú populáciu

17. Diagnostický algoritmus u CIS MR kedykoľvek MR kedykoľvek MR kedykoľvek bez DIS s DIS, bez DIT s DIS + DIT nové MR nové MR s DIS + DIT s DIT SM prevzaté z Montalbanetal, 2010

18. McDonald SM 2010 • ak má pacient typický CIS so všetkými požadovanými podmienkami ataku a spľňauž pri vstupnom MR obe MR kritériá na dissemináciu lézií v priestore a čase, je možné mu diagnostikovať SMz tohto jediného MR

20. RIZIKOVÉ FAKTORY pre konverziu CIS do CD SM • MR • likvor • klinický obraz • genetika • faktory vonk.prostredia • imunológia

21. Charakteristika CIS pacientov • asi 2/3 pac. má pozitívne vstupné MR • rovnaká časť CIS pac. má pozitívny likvor / oligoklonálnepásy,OB alebo zvýšený IgG index/

22. MR riziko konverzie • dlhodobé riziko pre definitívnu SM / Fisnikuet al,2008., Tintoréetal 2006 / : - CIS pac.sabnormným MR majú 60-80 % riziko - CIS pac. s negatívnym MR okolo 20% riziko

23. MR riziko konverzie • 2 faktory sú najdôležitejšie / Milleret al., 2005/: • počet T2 lézií / 0, 1-9, viac ako 10 / • počet Barkhof-kritérií / 0,1-2, 3-4 / • ich kombináciou sa dá určiť riziko konverzie : malé, stredné a vysoké

24. Ukazovatele skorej konverzie CISMR • MS basis /59 SM centier / hodnotila 1266 pac.s CIS : aspoň 1 kontrastná lézia 3 a viac T2 cerebrálnych lézií aspoň 1 infratentoriálna lézia aspoň 1 juxtakortikálna lézia / MeynielC.et al.,2011/

25. Postavenie likvoru v nových kritériách • nové McDonald kritériá 2010 ho nevyžadujú • má skôr prediktívny význam konverzie do definit.SM / nie závažnosti disability / • podporuje diagnózu SM /atypický CIS.../ • význam najmä v diferenciálnej diagnóze

27. Riziko pozitívneho likvoru • pozitívny likvor / OB/ zvyšuje riziko konverzie do definitívnej SM • pri stratifikácii rizika konverzie pomocou MR, je jeho prínos podstatne menší • CIS pac. s počtom T2 lézií viac ako 10 konvertujú do definitívnej SM v 60%, s pozitívnym likvorom v 64% / Tintoré a spol.,2008/

28. Význam OB v likvore – prognostický faktor CIS 0 lézia 1-9 lézií 10a viac lézií 29% 31% 40% OB neg. OB poz. OB neg. OB poz. OB negOBpoz 74% 26% 36% 64% 17% 83% CDMS CDMSCDMSCDMSCDMSCDMS 4% 23% 29% 36% 39% 64% 3 pac. 7 pac. 12 pac. 27 pac. 10 pac. 82 pac. Tintore a spol.,2008: 530 CIS pac, 50 mes.sled.

29. Rizikopozitívneho likvoru • hlavne u CIS pac. s negatívnym MR, resp.nízkym počtom T2 lézií t.j. • pac.ktorí nemajú žiadnu T2 léziu, resp.nespĺňajúBarkhofové kritériá pre DIS a majú aj negat.likvor, majú nízke riziko konverzie do SM-4% • toto riziko sa výrazne zvyšuje, ak majú pozit.likvor- na 23%

30. Ukazovatele disability • zatiaľ čo máme robustné ukazovatele konverzie CIS do RR-SM • slabé ukazovatele možnej disability v čase CIS,resp.skorej SM /klinické, MR/: multifokalita CIS, čiast.remisiaCIS,skorý 2.atak, vysoký počet relapsov/prvé 2 roky

31. Ukazovatele disability/MR/ • počet a objem T2 ložísk na vstupnom MR/lesionload/ • čím väčší počet T2 ložísk, tým závažnejšia disabilita neskôr / Fisnikuet al,2008 , Tintoreetal, 2006 / • sledovanie CIS pac.v ONTT túto koreláciu nepotvrdilo/ Opticneuritis study group, 2008/

32. Budúci vývoj kritérií • CIS štúdie dokumentujú skorú prítomnosťintrakortikálnych lézií /DIR ,7 T MR.../, ako aj atrofiu šedej a bielej hmoty • zmeny v kortexe a podkôrových štruktúrach / talamus,hippokampusgyrusfrontalissuperior, mozoček / môžu predchádzať zmenám v bielej hmote a sú korelátom kognitívnych porúch, depresie, únavy... • atrofia sietnice meraná optickou koherenčnou tomografiou / OCT / koreluje s atrofiou mozgu – významný prediktívny faktor • likvorovébiomarkery/zápalu + neurono-axonál.straty/ vrátane tau proteínu a neurofilament môžu byť špecifickejšie v konverzii než samotný MR prínos

33. Budúci vývoj MR kritérií • prítomnosť aspoň 1 intrakortikálnej lézie / a atrofie talamu, mozočka al.gyrusfront.sup./ pri splnení MR kritérií na DIS -výrazne zvyšuje riziko vývoja CIS do definitívnej SM / Filippiet al,2010/

34. Skorá liečba CIS/SMdôvody • DMT 1.línie má hlavne protizápalový charakter • už vo včasnom štádiu SM,CIS - ireverzibilná strata axónov / timeisaxon / v dôsl.zápalovejdemyelinizácie

35. Liečba CIS /SM/ • CIS štúdie / CHAMPS, BENEFIT, ETOMS, REFLEX, PreCISe/ dokázali podobný účinok jednotlivých preparátov DMT 1.línie : -výrazne znížili riziko konverzie do definit.SM v liečenom ramene oproti placebu -výrazne redukovali vznik nových lézií na MR

36. Skorá liečba CIS • skorá liečba CIS pacientov je účinnejšia, / na oddialenie 2.ataku, zníženie relapsov, oddialenie disability / než keď sa nasadí u pac. s niekoľkoročnou anamnézou SM- v RR fáze

37. Liečba RR-SM • DMT 1.línie majú parciálny efekt u RR-SM • znižujú počet relapsov o 30% • 2/3 pacientov vykazuje relaps-aktivitu naďalej • 1/3 pacientov progreduje v disabilite • ešte v nedávnej minulosti sme sa mali možnosť pacienta zastabilizovať iba cytostatikaminapr.pulzommitoxantronu, príp.pridať pulzy kortikoidov k DMT 1.línie, dnes je možné liečbu eskalovať

38. Ukazovatele aktivity už CIS liečených pacientov • V CIS štúdiách sa hľadali parametre, kt.dokážu predpovedať budúce zhoršenie : vstupné parametre : vek, počet T2 lézií z parametrov počas 1.roka liečby / IFN/: počet relapsov, progresia EDSS, nové MR lézie • tieto prognostické ukazovatele dokázali spoľahlivo predpovedať pokračujúcu aktivitu SM nasledujúce 4 roky u CIS pac. „skoro“ liečených / Freedmanet al,2012 /

39. Sledovanie účinnosti DMT • Rio skóre hodnotí /1.rok liečby : počet a závažnosť relapsov progresia EDSS vývoj aktívnych lézií / nové T2,resp.kontrastné lézie /Rio etal, 2009 /

40. RIO skóre • Ak sú v 1.roku DMT u pac.prítomné aspoň 2 ukazovatele z 3, znamená to pokračujúcu aktivitu SM nasledujúce roky • na rozdiel od pacienta, kt.nemá žiaden, resp. iba 1 rizikový parameter – a zostáva stabilizovaný /diseasefreeactivity /

41. Záver Zahájenie DMT 1.línie u CIS pac.resp.vo včasnej fáze RR-SM je len prvým krokom v celoživotnom sledovaní pacienta. Ďalším krokom zostáva monitorovanie pacienta z hľadiska aktivity SM.V prípade jej pretrvávania je nutné liečbu prehodnotiť a včas eskalovať.