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Inmunofenotipos en cáncer de mama: novedades

Inmunofenotipos en cáncer de mama: novedades. Dr. F. Ignacio Aranda López Hospital General Universitario de Alicante. Reunión Territorial de la Región de Murcia (SEAP-AIP) Murcia, H. Morales Meseguer, 6 de junio 2014. Inmunofenotipos y cáncer de mama. Concepto e historia

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Inmunofenotipos en cáncer de mama: novedades

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Presentation Transcript

  1. Inmunofenotipos en cáncer de mama: novedades Dr. F. Ignacio Aranda López Hospital General Universitario de Alicante Reunión Territorial de la Región de Murcia (SEAP-AIP) Murcia, H. Morales Meseguer, 6 de junio 2014

  2. Inmunofenotipos y cáncer de mama • Concepto e historia • Cómo se obtienen? Cuáles son los puntos críticos? • Cuál es su relación con los perfiles y herramientas génicas de uso diagnóstico? • Cuál es su futuro?

  3. Inmunofenotipos: bases • Permiten una clasificación accesible, de bajo coste, con implicaciones pronósticas y terapéuticas • Integran información (se construyen con una combinación de variables IHQs) • Validadas en ensayos clínicos en adyuvancia y neoadyuvancia • Facilitados por las guías • Alto nivel de exigencia en el procesamiento y en la evaluación

  4. Inmunofenotipos. Historia • Años 70. Estudio de receptores de estradiol • Gerdes describe Ki-67 (congelación) • Años 80. Inmunohistoquímica de los receptores hormonales • Estudios de proliferación celular en parafina: PCNA, Ki-67 • Años 90. Factores pronósticos en cáncer de mama: expresión de vimentina, CKs de alto peso, c-erbB2, p53… • Año 2000. Clasificación molecular (Perou) • Herramientas moleculares: Mammaprint, Oncotype, PAM50, Endopredict • Guías Her-2 (2007, 2013), Receptores (2010), Ki67 (2010) • Reproducción inmunohistoquímica fenotipos (St. Gallen, 2013)

  5. Cáncer de mama: clasificación molecular (Perou et al. Nature 2000) NRC, 2007

  6. Clasificación molecular. Correlaciones Prat A & Perou CM. Mol Oncol 2011; 5: 5-23

  7. Clasificación molecularLimitaciones • Análisis de agrupamiento jerárquico, de difícil aplicación en casos aislados, prospectivos • La identificación del subtipo es dependiente de la tecnología empleada • Acuerdo entre diferentes métodos moderado (kappa= 0,5) • Diferencias basadas en la expresión de genes relacionados con la proliferación. • Correlación limitada con los métodos aceptados (inmunohistoquímica, FISH)

  8. 10.159 pacientes (12 estudios) Cinco marcadores IHQ: RE, RP, Her-2, CK 5-6, EGFR Blows FM et al. PLOS Med 2010

  9. Clasificación basada en inmunohistoquímica Blows FM et al. PLOS Med 2010

  10. Marcadores para estratificar riesgo en carcinomas RE positivos (“luminales”) • Her-2 (“luminal Her-2”) • Ki-67 • R. Progesterona • Otros • TP53. • Bcl-2 • CK 5-6 • IGF1R, FOXA1, SRC-1, RE-beta, GATA-3

  11. Ki-67 y cáncer de mama Cheang MC et al. J Nat Cancer Inst, 2009 Yerushalmi R et al. Lancet Oncol, 2010 Luporsi E et al. BCRT, 2012 Marcador de proliferación celular con significado pronóstico independiente (SLE y SVG). Evidencia I-B Es uno de los 5 genes de proliferación incluido en Oncotype Permite subclasificar los carcinomas de mama RE positivos Punto de corte más aceptado 13-20 %

  12. Sobre 144 casos RH + “Gold standard” PAM 50 Curva ROC de Ki-67: 13,25% Validación con 2598 casos RH positivos

  13. Clasificación del luminal (RH+) basada en Ki67 y Her-2 Cheang MCU et al. JNCI, 2009

  14. Penault-Llorca F. J Clin Oncol 2009;27: 2809-15

  15. n=635 Aranda FI, et al. Mod Pathol 2008;21(s1): 20A USCAP 2008

  16. Hospital General de Alicante (n=329) p= 0,002 y 0,001

  17. Ki-67 en ER+/Her2 neg, N0/N1 (n= 635, HGUA) Mean: 14.9 (St. Dev 12.4)

  18. Ki-67<10%. 35% Ki-67 10-24 %. 45-50% Ki-67 >24 %. 15-20%

  19. Ki-67: interpretación y cuantificación (1) • Tinción nuclear, con independencia de la intensidad • Expresar en porcentaje • Control intrínseco • Cuantificar: • Tres campos de gran aumento (x400) • Porción periférica • “Hot spots”: incluir en la cuantificación • Total: 500-2000 células Dowsett M, JNCI, 2011

  20. Ki-67: interpretación y cuantificación (2) • Estimación: No recomendada • Cuantificación directa: seguir recomendaciones • Cuantificación sobre edición en papel • Imagen digital: método validado por la FDA • Puede ser de ayuda. • Problemas en casos intensidad variable, o con poblaciones no neoplásicas (linfocitos, estroma)

  21. Ki-67: punto de corte • Amplio rango en la literatura 1-30% • Acuerdo >20%: Alto (St. Gallen, 2013) • Correlación con perfil molecular: 13-14% (Cheang, 2009) • Separación entre L-A y L-B, 13% (St. Gallen, 2013) • Otros, 20% más informativo

  22. Ki-67 49/604= 8,1%

  23. Ki-67 81/392= 20,7%

  24. Ki-67, conclusiones (1) Dowsett M, JNCI, 2011 Feeley LP, et al. Mod Pathol, 2014 Permite separar nivel de riesgo en carcinoma RE positivo Predictor independiente de RPC y SVG (evidencia II-B) Debe ser tenido en cuenta en la decisión terapéutica Nivel de corte: 14%, 20%

  25. Ki-67, conclusiones (2) Fasching PA et al. BMC Cancer, 2011 Aplicar sistemas de cuantificación especialmente en casos de proliferación intermedia (entre 10 y 25 %) Dedicar tiempo (no hacer simples estimaciones) Elección de las áreas mas activas, e incluir “puntos calientes” Cuidar el procedimiento técnico

  26. R. progesterona • Mayor predictor a la respuesta hormonal que RE (Horwitz, 1975) • RE+/RP negativos, mayor expresión de señalización de factores de crecimiento • Activación de la vía PI3K y MAPK • RE+/RP negativos, peor pronóstico

  27. RP 15/317= 4,7%

  28. N=443 pacientes postmenopaúsicas, sin QT 15 Ac: αRE, βRE, RP, Her-2, bcl-2, p53, EGFR, IGF1R, Src-1, GATA3, FOXA1, AIB1, P300, CK5-6 (TMAs) Análisis de agrupamiento Braun L, et al. Mod Pathol, 2013

  29. Braun L, et al. Mod Pathol, 2013

  30. Significado pronóstico de RP en Luminales RE+/Ki67 bajo (<14%) Prat A, et al. JCO, 2013

  31. Hospital General de Alicante (n=635)

  32. Definición de perfiles IHQ (St. Gallen, 2013) Goldhirsch A et al. Annals Oncol 2013

  33. RE + RP +/- Her-2 - RP ≥10% Ki-67≤ 20% Riesgo bajo (“Luminal A”) RP <10% Ki-67> 20% Riesgo alto (“Luminal B” Braun L, et al. Mod Pathol, 2013

  34. Estratificación de RE+/Her-2 neg • Basada en el nivel de expresión de Ki-67 y RP • Puntos de corte • Ki-67: 14-20% • RP: 10-20% • Otros: pendientes (p53, bcl-2…)

  35. Her-2/neu • Factor pronóstico negativo, 1987 • Trastuzumab, 1998 • HercepTest (A0485)/Pathway (CB11), FDA 1999 • HER2 FISH pharmDx/PathVysion Her-2 • Grupo molecular Her-2 (Perou, 2000) • Neoadyuvancia (2007) • Guías: 2007, 2013 • Lapatinib, Pertuzumab, FDA 2013

  36. Her-2 (+) n=64 19 23+22 Paclitaxel+ FEC Paclitaxel+ FEC+ Tz (24s) RPC 25% RPC 60% p=0,016 Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33 MDACC

  37. Wolff AC, et al. APLM, 2014

  38. Wolff AC, et al. APLM, 2014

  39. Wolff AC, et al. APLM, 2014

  40. Tsang RY, BJC 2012

  41. p= 0,003 y 0,000 Hospital General de Alicante, 2014

  42. Her-2 positivo: subtipos • Her-2 puro (RE/RP negativo) • Luminal B-like Her2 positivo • Otros • RA positivos (apocrinos) • CK basales/EGFR positivos (5-8%) • P53 positivos (10-15%)

  43. Carcinoma de mama “Triple negativo” • Definido por su negatividad a RE/RP y Her-2 • La mayoría, carcinoma infiltrante NOS G2 y G3 • Tipos histológicos especiales • No equivale al tipo molecular “basal-like” • Expresión de EGFR o CK basales (60%) • Mutación p53 50-60% • PI3K ~10% Leydi J, et al. APLM, 2014

  44. Leydi J, et al. APLM, 2014

  45. Triple negativo y “basal-like” Prat A, et al. TheOncologist, 2013

  46. Estudio molecular de casi 100 genes Análisis de agrupamiento sobre 587 casos “triple negativo” Identifican 6 grupos (+ uno inestable) Lehman BD, et al. J. ClinInvest, 2011

  47. TNBC subtipos y PAM50 Lehman BD, et al. J Pathol 2014

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