Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: effets secondaires

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: effets secondaires P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse 31076 TOULOUSE cedex Update: mars 2013

2. Les effets des AINS sur le tube digestif : les sources d’informations • Pharmacovigilance : (-) • Enquête épidémiologique : (+++) • Données expérimentales (tolérance)

3. Les effets secondaires des AINS sur le tube digestif

4. Les effets des AINS sur le tube digestif • Chien : essentiellement données expérimentales • Cheval : données expérimentales et épidémiologiques

5. Tolérance digestive des AINS - Nausée / vomissement : posologie à maîtriser: ex Aspirine - Dyspepsie - Erosion et ulcération de la muqueuse gastrique - Possibilité d'érosion au niveau intestinal - Troubles fonctionnels (diarrhée avec les Fénamates)

6. Ulcère gastrique Ulcère gastique Normal Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

7. Tolérance digestive des AINS • Tous les AINS classiques provoquent des troubles gastro-intestinaux • (chez l'homme: 20-40% des patients) 1ère cause de mortalité iatrogène

8. Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez l’homme Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 Cause of death AIDS Asthma Leukaemia NSAID toxicity Cervical cancer Multiple myeloma Hodgkin’s disease Wolfe et al 1999

9. Effets digestifs des AINS:l’hypothèse COX-2 • Les effets digestifs sont liés à l’inhibition de COX-1 Hypothèse: • Les COX-2 sélectifs seront dénués d’effet digestif (approuvés à partir de 1998 chez l’homme)

10. Délai d’apparition des ulcères:Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Différences non significatives Celecoxib Diclofenac Ibuprofen

11. Effets ulcérigènes des COX-2: Célécoxib • Après un an d’utilisation, aucune différence significative dans l’incidence de PUS (perforation, ulcération, saignement) par le célécoxib vs. Ibuprofène et diclofenac • Les COX-2 inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères (qui peuvent survenir pour d’autres raisons que le traitement avec l’AINS) ce qui rend inéluctable l’occurrence d’ulcères sur du long terme

12. Impacts en santé publique d’un effet d’annonce:Prévalence de l’usage des AINS et le taux d’hospitalisation pour hémorragies digestives chez les sujets âgés en Ontario Use of NSAIDs hemorrhage Mamdini et al. BMJ, 2004, 328: 1415-1416

13. Diagnostic des ulcères • Endoscopie • Recherche de sang occulte

14. Erosions et ulcérationsdu tube digestif Données endoscopiques - Lésions essentiellement gastriques (problème de terminologie) - Rapidité de l'installation : premières pétéchies en 30 min - 1 h - Cicatrisation naturelle et échappement

15. Gastrite Gastritis Normal Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

16. Recherche du sang occulte - Méléna : 100 - 200 ml de sang - Test de recherche de sang occulte : 1 - 2 ml (activité peroxydasique de l'Hb) - Possibilité d'interférence de la nourriture : viande (bœuf, mouton) légumes (chou fleur, navet) parasitisme - Changement de la nourriture 3 jours avant le test

17. Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale vs. systémique avec un rôle central de l’acidité gastrique

18. L’acidité gastrique joue un rôle central dans l’occurrence des ulcères aux AINS Facteurs d’agression Facteurs de protection Environnement acide Acide gastrique Pepsine AINS Action locale Couche de mucus Couche de Bicarbonate Neutral environment Prostaglandines Cellules épitheliales AINS Action systémique Irrigation sanguine Production de prostaglandines Production de Bicarbonate Production de Mucus

19. Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale - Variable selon le PA corrélation entre solubilité à pH 2 et ulcère (l'aspirine est peu soluble) accumulation locale ischémie sous-muqueuse - Variable selon l'état digestif à jeun : l'estomac est la première cible en post-prandial : duodénum/jéjunum (CEH, bile)

20. Mécanismes des effets ulcérigènes: effets systémiques - Interférence avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique par inhibition de la synthèse des PG ° sécrétion du mucus gastrique (200 µm, gel impénétrable par la pepsine) ° sécrétion du bicarbonate ° multiplication des cellules de remplacement ° accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires

21. Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux car la synthèse des PgE (impliquée dans la sensibilisation des fibres C) est diminuée Retarde le diagnostic AINS et douleur ulcèreuse

22. Prophylaxie et traitement des ulcères

23. Mesures générales • Information et précaution • Donner l’AINS avec les repas • Respect du schéma posologique • Choix de l’AINS • Prophylaxie

24. Prophylaxie des ulcères

25. Traitement des ulcères chez le chien

26. Prostaglandine de substitution Misoprostol (200 µg/j) Efficace mais mal toléré Blocage de la sécrétion acide Oméprazole (20 mg/j) Au moins aussi efficace que le misoprostol mais mieux toléré plus efficace que la ranitidine les Anti-H2 dose usuelle : inefficace Prévention et traitement de l'ulcère aux AINS

27. Les ulcères chez le cheval • Grande fréquence des ulcères chez le cheval • Non liée à l’usage correct des AINS

28. Ulcères chez le cheval : données épidémiologiques • Étude rétrospective de 3715 cas d’ulcères (Sandin et al, Equine Vet. J. 2000, 32: 36-42) • Pas de relation entre ulcération et traitement aux AINS (PBZ, flunixine, métamizole) (p=0.45)

29. 66% avec ulcères 80% si on considère les chevaux à l'entraînement Ulcération gastrique: étude post-mortem de 195 PSA (Hammond et al 1986)

30. Ulcération chez le cheval:Localisation

31. Les zones muqueuses M. oesophagienne: non glandulaire M. Cardiale & Ligne suturale (Margo plicatus) M. antrale M. Fundique ou peptique

32. Physiopathologie des ulcères (A M Merrit) • Ulcères spontanés • zone squameuse exposition acidité gastrique • Ulcères des AINS • Zone glandulaire déficit protection de la muqueuse

33. Facteurs de risque pour l’ulcère chez le cheval • Exercice • Maladie • Comportement alimentaire • En général, pas ou peu d’ulcères sur un cheval entretenu sur une pâture • Diminution de l’acidité gastrique lorsque du foin est disponible • Les régimes concentrés augmentent l’acidité gastrique • La privation intermittente de nourriture favorise l’occurrence d’ulcères

34. Traitement des ulcères chez le cheval • Le seul traitement ayant démontré ses effets est l’ oméprazole (freedom of information) • Pas d’effet démontré pour les anti-H2 • Huile de maïs & autres: intérêt non démontré (hypothèse PGE2) • (AJVR 2005 pp 2006-2011)

35. Action des AINS sur la perméabilité intestinale en cas d’ischémie-reperfusion du grêle • En cas d’ischémie (chirurgie, coliques.) de l’intestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de l’intestin • COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière • Les AINS inhibant COX-1 ont des effets néfastes sur ce phénomène • La flunixine est un COX-1 préférentiel

36. Influence de la flunixine (FM) et du firocoxib (FIRO) sur la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie reperfusion en comparaison avec du NaCL (S) sur un intestin témoin (C) ou ayant subit une ischémie in vivo de 2h • La flunixine augmente la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie (I) du grêle • COX-1 favorise la fermeture des passages paracellulaires (effets protecteur de COX-1)

37. Action des AINS sur le rein

38. Les effets secondaires des AINS sur le rein • Réduction du débit sanguin (cortex) • Hématurie • Nécrose papillaire • Rétention sodique (medulla) • Hyperkaliémie • Interactions médicamenteuses

39. Populations à risque • Déshydratation • Pathologie rénale sous jacente • Insuffisance cardiaque • Insuffisance hépatique avec ascite • Sujet âgé • gestation

40. AINS et circulation rénale Cirrhose néphrose insuffisance cardiaque diurétique Pathologie rénale Débit sanguin rénal  Angiotensine II  AVP  catécholamine  PGE2 et PGI2 au niveau du rein  (glomérule / artériole) vasoconstriction rénale filtration glomérulaire  modulation

41. AINS et circulation rénale • Si le volume circulant est inadéquat (ex: hémorragie), stimulation du système Rénine-Angiotensine et du S.N. sympathique • Angiotensine II stimule la production des PG qui réduisent la résistance vasculaire rénale

42. Action des AINS sur le rein Inhibition de la synthèse des prostaglandines • Cortex • PG contrôle la sécrétion de rénine • PGE2, PGI2 sont impliquées dans les vasodilatations compensatrices, mais elles n'interviennent pas dans les conditions basales • Risque si le système est déjà perturbé • hémorragie • Déshydratation

43. AINS et circulation rénale • Les néphropathies aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles

44. Action des AINS sur le rein Niveau médullaire Inhibition de la synthèse des prostaglandines • PG  inhibition de la résorption Na+, H2O • AINS  risque d'œdème

45. Interactions médicamenteuses • Les AINS peuvent s’opposer à l’action • des diurétiques (furosémide, Thiazidiques, spironolactone) • Des IEC • Bêta-bloquants • Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides • Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes • Interaction avec les anticoagulants (Héparine) • Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques (déplacement)

46. Effets cardiovasculaire des COX-2 • Problème majeur chez l’homme • Rien d’équivalent en médecine vétérinaire car pas d’infarctus du myocarde chez les carnivores • Voir l’opinion de l’Emea sur ce sujet