Mariangela Rondanelli Dipartimento di Scienze Sanitarie Applicate e Psicocomportamentali,

1. FUNCTIONAL FOOD Mariangela Rondanelli Dipartimento di Scienze Sanitarie Applicate e Psicocomportamentali, Sezione di Scienza dell’Alimentazione e Nutrizione Umana, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Servizio Endocrino-Nutrizionale, Azienda di Servizi alla Persona di Pavia

2. I CIBI FUNZIONALI Per cibo funzionale (FF: functional food) si intende un alimento capace di indurre vantaggi salutistici, al di là del suo contenuto nutrizionale classicamente inteso. In una società come la nostra che chiede vie alternative alla medicina tradizionale per migliorare la salute e prevenire la comparsa di malattie, l’inserimento di cibi funzionali in programmi educazionali e nelle indicazioni comportamentali nutrizionali diventa sempre più importante. Backgrounder on Functional Foods. Washington, DC: International Food Information Council Foundation; 1999.

3. I CIBI FUNZIONALI I cibi funzionali contengono una sostanza o un mix di composti che favorisce una o più funzioni dell’organismo e la prevenzione o il trattamento di specifiche patologie: essi rappresentano pertanto un’opportunità di grande rilievo nella medicina del futuro con riferimento particolare alle implicazioni a carattere preventivo*. Emerge quindi l’identificazione di cibi che combinano in modo sinergico aspetti nutrizionali ed aspetti medico-farmacologici, rendendo così sempre più labile la frontiera fra alimento puro e semplice e prodotto farmacologico vero e proprio. *Arai S. Functional foods. Nippon yakurigaku-Zasshi. 1997;110: 7-10. Farr DR. Functional foods. Cancer Lett. 1997;114(1-2): 59-63.  Cole M: When food meets medicine. Food Rev. 1991;6:5-17.

4. I CIBI FUNZIONALI Molti sono i termini utilizzati nel mondo anglosassone per descrivere i prodotti naturali sviluppati per favorire la salute. Oltre a functional food,vengono utilizzati ad esempio “nutraceutical”, “pharmafood”, “designer food”, “vitafood”, “phytochemical” e “foodaceutical”, medical foods,...

5. Per definire un functional food le condizioni essenziali che si richiedono sono: • è un cibo (quindi non capsule o tavolette o polvere) •  deve essere consumato come componente della dieta quotidiana (quindi non deve essere un’integrazione) •  una volta ingerito deve presentare una funzione peculiare, che va a regolare una particolare funzione dell’organismo, quale ad esempio: •  migliorare le fisiologiche difese immunitarie dell’organismo, •  prevenire specifiche patologie, •  controllare le condizioni psico-fisiche, • rallentare il fisiologico processo di invecchiamento. Goldberg I. Functional foods. Chapman & Hall, New York, 1994.

6. I CIBI FUNZIONALI In accordo ad un recente parere espresso dalla ADA americana (American Dietetic Association) i cibi funzionali devono essere considerati utili quando vengono consumati come parte di una dieta variata, in modo regolare e in quantità tale da garantire l’introduzione di dosi efficaci. Position of the American Dietetic Association: functional foods. J Am Diet Ass 1999; 99:1278-1285.

7. 1 IL FUTURO DEGLI ALIMENTI: GLI ALIMENTI FUNZIONALI Attualmente le molecole maggiormente studiate per rendere funzionale un cibo sono le seguenti: • CAROTENOIDI • a-carotene (carote) • b-carotene (frutta e ortaggi) •  licopene (pomodori, carote) • luteine • FLAVONOIDI •  Antocianidine (frutta) •  Catechine (tè) •  Flavoni (frutta, ortaggi) • FITOESTROGENI •  Isoflavoni (soia) •  Lignani (segale, lino, ortaggi) • TANNINI •  Proantocianidine (mirtillo, cacao)

8. 2 IL FUTURO DEGLI ALIMENTI: GLI ALIMENTI FUNZIONALI • FENOLI • Acido caffeico (frutta, agrumi, ortaggi) • Acido ferulico (frutta, agrumi, ortaggi) • SAPONINE • (soia e derivati) • INDOLI, ISOTIOCIANATI, GLUCOSINOLATI •  sulforaphane (crocifere) • PEPTIDI BIOATTIVI •  Casomorfine (latte) •  Caseinfosfopeptidi

9. 3 IL FUTURO DEGLI ALIMENTI: GLI ALIMENTI FUNZIONALI • FIBRE •  Insolubili (crusca) • Solubili (frutta ed ortaggi) • b-glucani (avena) • ACIDI GRASSI • Omega-3 (pesci) •  Acido linoleico coniugato (formaggi) • PROBIOTICI • Microrganismi vivi: lattobacillus casei, bifidobacterium acidophilus,.. • PREBIOTICI •  Carboidrati indigeribili

10. Attualmente il Giappone rappresenta il leader mondiale nello sviluppo delle tecnologie di produzione dei “functional food” In questa nazione è infatti presente una specifica legislazione inerente lo sviluppo, la produzione e la messa in commercio dei“functional food”. II.AA.RR,. Servizio di Nutrizione

11. In Giappone è presente da sempre una cultura dove gli alimenti vengono considerati una forma di Medicina, capace di condizionare, sia in senso positivo che in senso negativo, la salute

12. Il progetto “functional food” inizia nel 1984 quando il Ministero dell’Educazione, della Scienza e della Cultura giapponese finanzia un progetto di ricerca dal titolo: “Analisi statistica e valutazione panoramica sulla nutrizione” II.AA.RR,. Servizio di Nutrizione

13. Nel 1986 vengono riportati i primi dati preliminari inerenti questa ricerca, la quale individua le tre funzioni che il cibo esplica a livello dell’organismo umano:  la funzione primaria, la quale è rappresentata dal valore intrinseco nutritivo del cibo stesso;  la funzione secondaria, la quale è rappresentata dalle caratteristiche organolettiche del cibo;

14. INTRODUZIONE  la funzione terziaria,la quale è rappresentata dai benefici che i nutrienti presenti nel cibo possono determinare sull’organismo umano, quali ad esempio la protezione rispetto a particolari patologie (prevenzione dei tumori, riduzione del rischio di patologie cardiovascolari, prevenzione o trattamento del diabete, riduzione dell’ipertensione, prevenzione dell’osteoporosi, riduzione dell’ipercolesterolemia,…).

15. Si sviluppa quindi in Giappone una specifica legislazione inerente lo sviluppo, la produzione e la messa in commercio di questi cibi funzionali. Le caratteristiche peculiari che un “functional food” deve presentare per essere approvato dalla legislazione giapponese e poter quindi essere autorizzato ad avere la seguente etichetta: “this is food for specified health use” sono :  Farr DR. Functional foods. Cancer Lett 1997;114(1-2):59-63.

16. 1 Giugno 1993 data di approvazione del primo “functional food” riso ipoallergenizzante IIAARR, Servizio di Nutrizione

17. e questo primato viene detenuto dal riso: infatti il primo “functional food” legalmente approvato è il riso ipoallergenizzante destinato ai soggetti affetti da reazione allergica alla globina, una frazione proteica contenuta nel riso (9). Molte varietà di riso rientrano nella categoria dei cibi funzionali per la fisiologica presenza nel chicco di molecole aventi attività positive sulla salute: ad esempio nel riso nero sono presenti elevate quantità di antociani, molecole con spiccata attività antiossidante. 9) Ikesawa Z, Ikebe T, Ogura H, Odajima H, Kurosaka F, Komatu H, et al. Mass trial of hypoallergenic rice (HRS-1) produced by enzymaytic digestion in atopic dermatitis with suspected rice allergy. HRS-1 Research Group. Acta Dermato-Venereologica 1992;176:108-12.

18. Ad oggi in Giappone 78 alimenti sono stati legalmente approvati come “functional food”. Inoltre, il Giappone ha costantemente aggiornato la sua legislazione in merito ai “functional food” nel 2001 e ancora nel 2005 (10). Il Riso in oriente, ma anche in occidente è sinonimo di cibo per la salute; pertanto per dare un esempio della metodologia di approccio, per valutare un cibo funzionale dalla prossima DIA, tratteremo alcune varietà di Riso, considerando anche la grande diffusione nel mondo di questo prezioso alimento per la nutrizione umana.

19. PULA DI RISO I prodotti con pula di riso hanno manifestato promettente efficacia nella prevenzione di numerose patologie. Le sostanze candidate alla responsabilità di questi effetti sono l’inositolo (e i prodotti correlati a questa sostanza), l’acido ferulico, il gamma-orizanolo, i tocotrienoli e gli steroli vegetali contenuti nella pula del riso.  Xu Z, Hua N, Godber JS. Antioxidant activity of tocopherols, tocotrienols and gamma-oryzanol components from rice bran against cholesterol oxidation accelerated by 2,2’-azobis (2-8methylpropionamidine) dilhydrochloride. J Agric Food Chem. 2001; 49:2077-2081. Kerckhoffs DA, Brouns F, Hornstra G, Mensink RP. Effects on the human serum lipoprotein profile of beta-glucan, soy protein and isoflavones, plant sterols and stanols, garlic and tocotrienols. J Nutr. 2002; 132:2494-505.

20. PULA DI RISO Le condizioni patologiche in cui un’azione preventiva e/o gli effetti nutriceutici della pula del riso sono stati dimostrati sono numerose: l’iperlipemia, la steatosi epatica, l’ipercalciuria, la calcolosi renale e le patologie cardiovascolari. Inoltre, deve essere ricordato l’effetto positivo esercitato dal gamma orizanolo, un composto presente nellapula del riso, che è un fitosterolo non saponificabile. Questa sostanza induce una riduzione dei valori di colesterolo totale, di colesterolo LDL, di Apolipoproteina B e di trigliceridi, migliorando significativamente il rapporto colesterolo LDL/HDL e ApoB/ApoA . Yoshino G, Kazumi T, Amano M. Effects of gamma-oryzanolo on hyperlipidemic subjects. Current Therapeutic Research 1989;45:543-52.  Hegsted M, Windhauser MM, Lester SB, Morris K. Stabilized rice bran and oat bran lower cholesterolo in humans. FASEB 1990;4:A368.

21. PULA DI RISO Infine, vi sono evidenze iniziali di un potenziale ruolo anche nella prevenzione della cancerogenesi. Un recentissimo studio condotto sull’animale da esperimento ha dimostrato l’effetto preventivo svolto dalla pula di riso fermentato dall’Aspergillus Oryzae sull’epatocarcinogenesi indotta dalla dietilnistrosamina e dal fenobarbital*. * Katayama M, Sugue S, Yoshimi N, Yamada Y, Sakata K, Qiao Z, Iwasaki T, Kobayashi H, Mori H. Preventive effect of fermented brown rice and rice bran on diethylnitrosoamine and phenobarbital-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats. Oncol Rep 2003; 10:875-880.

22. RISO NERO Le antocianine, pigmenti colorati presenti in vari frutti e vegetali come coloranti naturali, posseggono proprietà bioattive ben definite. Nel riso nero è stata dimostrata la presenza di elevate quantità di antocianine, in particolare cianidina 3-glucoside e peonidina 3-glucoside, riscontrate nell’aleurone per l’85% del totale delle antocianidine contenute nel chicco intero di riso nero. Hu C, Zawistowski J, Ling W, Kitts D. Black rice (Oryza sativa L. Indica) pigemented fraction suppressed both reactive oxigen species and nitric oxide in chemical and biological model systems. J Agric Food Chem 2003; 51:5271-5277.

23. RISO NERO La frazione pigmentata estratta dal riso nero ha dimostrato di possedere elevate proprietà antiossidanti e di “scavenger” di radicali liberi in svariati modelli sperimentali in vitro con prevenzione del danno del DNA e della ossidazione delle LDL*. Inoltre, questo estratto è in grado di ridurre la formazione di ossido nitrico, un potente produttore di radicali liberi, mediante soppressione della sintesi di questa sostanza in macrofagi attivati, senza indurre citotossicità*. * Hu C, Zawistowski J, Ling W, Kitts D. Black rice (Oryza sativa L. Indica) pigemented fraction suppressed both reactive oxigen species and nitric oxide in chemical and biological model systems. J Agric Food Chem 2003; 51:5271-5277. Ichikawa H, Ichiyanagi T, Xu B, Yoshii Y, Nakajima M, Konishi T Antioxidant Activity of Anthocyanin Extract from Purple Black Rice. J Med Food. 2001;4:211-218.

24. RISO NERO Gli studi sull’attività antiossidante delle antocianine contenute nel riso nero sono stati effettuati anche su modelli animali. Nel 2002, un gruppo di ricercatori cinesi coordinati da Ling WH presso l’università di Guangzhou, hanno valutato l’effetto della frazione esterna del riso nero, in conigli trattati con dieta molto ricca in lardo e di fatto ipercolesterolizzante (HC). Questi dati sono stati confrontati con quanto osservato in animali trattati con dieta normale e con un ulteriore gruppo trattato con dieta ricca in lardo (HC) e con riso bianco. Ling W, Cheng QX, Ma J, Wang T. Red and black rice decrease atherosclerotic plaque formation and increase antioxidant status in rabbits. J Nutr 2001; 131:1421-1426.

25. RISO NERO La dieta arricchita in derivato del riso nero ha indotto una diminuzione significativa dei livelli nel siero e nel tessuto aortico di composti espressivi di un effetto antiossidante e antiinfiammatorio come la deossiguanoside (8-OHdG) e la malondialdeide. Mentre il primo composto appare rispettivamente ridotto del 52% e del 44% nel siero e nell’aorta, il secondo si riduce del 37% e del 50% nei conigli trattati con dieta arricchita in riso nero (5 grammi per 100 grammi di frazione pigmentata del riso nero, per 2 mesi di trattamento). Ling W, Cheng QX, Ma J, Wang T. Red and black rice decrease atherosclerotic plaque formation and increase antioxidant status in rabbits. J Nutr 2001; 131:1421-1426.

26. RISO NERO Presso la Scuola di Salute Pubblica di Guangzhou, nella Repubblica Popolare Cinese, si è dimostrata la capacità della frazione pigmentata del riso nero di ridurre la formazione di placche aterosclerotiche. Questi ricercatori hanno focalizzato l’attenzione su un modello animale spiccatamente aterogenico, caratterizzato da deficienza di Apolipoproteina E. Gli animali sono stati divisi in tre gruppi trattati con una dieta standard o con la medesima dieta arricchita con 5 grammi/100 grammi di frazione pigmentata del riso nero o con riso bianco.  Xia M, Ling WH, Ma J, Kitts DD, Zawistowski J. Supplementation of diets with black rice pigment fraction attenuates atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E deficint mice. J Nutr 2003; 133:744-751.

27. RISO NERO Il gruppo di animali nutrito con dieta arricchita in frazione pigmentata del riso nero manifestava una componente aterosclerotica ridotta del 48% rispetto al gruppo con dieta standard e del 46% rispetto al gruppo trattato con dieta arricchita in riso bianco. Anche i livelli sierici di colesterolo così come la concentrazione di colesterolo nel tessuto epatico e nella aorta apparivano inferiori nel gruppo trattato con dieta arricchita in derivato pigmentato del riso nero unitamente ad un incremento statisticamente significativo dell’HDL colesterolo ed una diminuzione della componente LDL .  Xia M, Ling WH, Ma J, Kitts DD, Zawistowski J. Supplementation of diets with black rice pigment fraction attenuates atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E deficint mice. J Nutr 2003; 133:744-751.

28. RISO NERO In addizione i topi trattati con derivato del riso nero manifestavano una minor espressione dei linfociti CD4 ed una più debole induzione della produzione di ossido nitrico, confermando quindi che l’inibizione del danno aterosclerotico da parte della frazione pigmentata del riso nero è attribuibile ad un miglioramento dei sistemi di accumulo del colesterolo ed una riduzione dello stress ossidativo e della flogosi.  Xia M, Ling WH, Ma J, Kitts DD, Zawistowski J. Supplementation of diets with black rice pigment fraction attenuates atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E deficint mice. J Nutr 2003; 133:744-751.

29. RISO NERO Anche altri studi condotti sui ratti resi ipercolesterolemici hanno dimostrato che un’alimentazione a base di riso nero determina un aumento delle lipoproteine ad alta densità in associazione ad una riduzione dell’estensione delle lesioni aterosclerotiche.  Chen Q, Ling W, Ma J, Mei J. Effects of black and red rice on the formation of aortic plaques and blood lipids in rabbits. Wei Sheng Yan Jiu. 2000; 30;29:170-2.

30. RISO NERO Questi dati suggeriscono che il riso nero, una varietà coltivata in Cina da più di mille anni che fino al diciannovesimo secolo era prodotta esclusivamente per l’imperatore e la sua corte, mentre i poveri lo utilizzavano per gli ammalati, i bambini e le donne prima e dopo del parto, possa manifestare benefici salutistici associati al controllo dello stress ossidativo. Questa varietà fino a qualche anno fa non era coltivabile in Italia, perché non adatta al clima a causa della sua fotosensibilità ed instabilità. Il riso nero è stato quindi incrociato con varietà locali allo scopo di ottenere un riso a pericarpo nero adatto all’ambiente climatico italiano. E’ quindi stato prodotto, dopo alcuni anni di lavoro per ottenere una linea stabile dopo gli incroci artificiali, un riso nero, regolarmente iscritto al registro nazionale con il nome “Venere” e prodotto in alcune zone del nostro paese.

31. RISO ROSSO Il riso rosso contiene procianidina acetilata, un’antocianina con dimostrate attività antiradicali liberi. Il riso rosso fermentato mediante l’azione del lievito Monascus purpureus è utilizzato in Cina sia come cibo che come rimedio medicinale da alcune centinaia di anni, oltre che, sotto forma di polvere, come colorante per cibi quali formaggi, pesce e bevande alcoliche. Attualmente numerosi studi condotti in vitro hanno dimostrato che questo lievito presenta la caratteristica di inibire l’attività dell’enzima HMG-CoA reduttasi, enzima coinvolto nei meccanismi che determinano l’aumento del colesterolo. Oki T, Masuda M, Kobayashi M, Nishiba Y, Furuta S, Suda I, Sato T. polymeric procyanidins as radical-scavenging componenets in red-hulled rice. J Agrc Food Chem. 2002; 50:7524-7529.

32. RISO ROSSO Agli studi in vitro sono seguite esperienze cliniche nell’uomo, che hanno dimostrato come l’assunzione di riso rosso fermentato per 12 settimane determini una significativa diminuzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi ed un aumento dei valori di HDL.  Heber D, Yip I, Ashley JM, Elashoff DA, Go VLW. Cholesterol-lowering effects of a proprietary Chinese red-yeast-rice dietary supplement. Am J Clin Nutr. 1999;69:231-236. Wang J, Lu Z, Chi J, Wang W, Su M, Kou W, et al. Multicenter clinical trial of serum lipid-lowering effects of a Monascus purpureus (red yeast) rice preparation from traditional Chinese medicine. Curr Ther Res. 1997;58(12):964-978.

33. RISO ROSSO Il pigmento rosso del riso rosso fermentato in presenza di Monascus Purpureos fornisce monacoline capaci di inibire la produzione di colesterolo. Tuttavia, la preparazione e produzione di monacoline rappresenta un processo biologico che deve essere controllato e standardizzato in termini di qualità. Heber e collaboratori hanno recentemente analizzato presso il Center for Human Nutrition della UCLA di Los Angeles, più campioni di riso rosso dimostrando una marcata varietà nella quantità di monacolina presente (da 0% a 0.58% w/w), con evidenza della completa varietà di 10 monacoline in una sola delle 9 preparazioni testate. Heber D, Lembertas A, Lu QY, Bowerman S, Go VL. An analysis of nine proprietary Chinese red yeast rice dietary supplements: implications of variability in chemical profile and contents. J Altern Complement Med 2001;7:133-9.

34. RISO ROSSO Occorre quindi cautela ed attenzione nell’affrontare il problema ed occorre standardizzare la tecnologia di preparazione del riso rosso per garantire la disponibilità di supplementi dietetici attivi ed efficaci e, nel contempo, limitare la produzione di sottoprodotti negativi della fermentazione, quali la citrinina.

35. RISO E PREVENZIONE ONCOLOGICA Di particolare interesse dato il significato epidemiologico e clinico del problema, è il potenziale ruolo di componenti del riso nella prevenzione della malattia oncologica. Adom e Liu alla Cornell University di New York, hanno focalizzato l’attenzione sul ruolo di fitofarmaci presenti nei cereali integrali. Molte osservazioni epidemiologiche hanno sottolineato che il consumo di cerali integri si associa ad una riduzione del rischio per malattie croniche, inclusi vari tipi di tumore. Tuttavia, gli studi di settore sono complessi in questo campo anche perché la letteratura epidemiologica ha costantemente sottostimato questo aspetto, in virtù della assenza di dati sul contenuto in fitofarmaci dei singoli prodotti alimentari. Adom KK, Liu RH. Antioxidant activity of grains. J Agric Food Chem. 2002;50:6182-7.

36. RISO E PREVENZIONE ONCOLOGICA La maggior parte dei composti fenolici osservati nei cereali integrali è presente in forma legata (85% nel mais, 75% nel grano, 62% nel riso). L’acido ferulico appare il composto più frequente nelle granaglie integre testate con componente libera, solubile e legata, presente in rapporto di 0.1:1:1 Il mais manifesta l’attività più marcata, mentre il riso manifesta una attività espressa in equivalenti di vitamina C per grammo di cereale pari a 55,7 (il valore espresso per il mais è di 181.4). La quota in fitofarmaci legati rappresenta il maggior contributo all’attività antiossidante totale e può in parte spiegare il ruolo protettivo dei cereali integrali, incluso il riso, nella prevenzione del cancro del colon, di altri tumori digestivi, del cancro della mammella e della prostata.

37. RISO E PREVENZIONE ONCOLOGICA Anche gli inibitori delle proteasi che rappresentano costituenti comuni di molti cereali ed in particolare del riso e del mais hanno dimostrato proprietà inibenti sulla cancerogenesi sperimentale mammaria colica e cutanea. Molte osservazioni epidemiologiche hanno posto in evidenza che diete ricche in questi alimenti diminuiscono la frequenza di tumori della prostata, della mammella e del colon nell’uomo. Pertanto l’integrazione alimentare con alimenti ricchi di inibitori della proteasi, come il riso, può favorire la prevenzione oncologica. Troll W, Wiesner R. Protease inhibitors: possible anticarcinogens in edible seeds. Prostate 1983;4:345-9.

38. RISO E PREVENZIONE ONCOLOGICA Gli inibitori di proteasi agiscono anche come antiossidanti in presenza di promotori dell’oncogenesi e di effetti critici dovuti a radiazioni ionizzanti. Deve essere tuttavia ancora definito in modo conclusivo il reale ruolo protettivo nell’uomo di diete ricche in questi alimenti.

39. RISO E PREVENZIONE ONCOLOGICA Studi di particolare interesse sono quelli indirizzati alla valutazione dell’effetto di una dieta ricca in riso sulla incidenza del cancro della prostata. Una ricerca condotta su 7999 maschi giapponesi inclusi nel progetto fra il 1965 ed il 1968 e poi monitorati sino al 1976 ha portato alla osservazione di 174 casi incidenti di cancro alla prostata. Il tumore prostatico non appariva associato allo stato socio-economico, alla scolarità, al tipo di occupazione ed alla residenza, né era associato al numero di figli, quale misura “surrogata” della attività sessuale. Consumi elevati di riso e di tofu erano associati ad un minor rischio di cancro della prostata. Non vi era correlazione fra cancro prostatico e assunzione di vari nutrienti, inclusa la quota totale di grassi e proteine. Severson RK, Nomura AM, Grove JS, Stemmermann GN. A prospective study of demographics, diet, and prostate cancer among men of Japanese ancestry in Hawaii. Cancer Res. 1989;49:1857-60.

40. RISO E PREVENZIONE ONCOLOGICA Questi dati nel loro insieme, benché non conclusivi, supportano in modo considerevole il potenziale ruolo protettivo di una alimentazione ricca in riso ed in particolare di riso integrale, nella prevenzione delle patologie neoplastiche.