Strategia terapeutică în oncologie

1. Strategia terapeutică în oncologie • Diagnosticul de malignitate • Evaluarea preterapeutică (stadializare, grading, status de performanţă) • Decizia terapeutică - secvenţializare • Follow-up

2. Diagnosticul oncologic • Clinic • anamneză • examen obiectiv • sindroame paraneoplazice • Laborator • hemogramă • biochimie • markeri tumorali • ex. histopatologic (STANDARDUL DE AUR) • ex. citologic • imunohistochimie • diagnostic molecular – PCR, FISH • analize citogenetice • citometrie de flux – leucemii, limfoame • Imagistică – Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie

3. Diagnosticul clinic Anamneza • Istoricul motivelor prezentării • fiecare cancer are semne specifice • durata, evoluţia şi severitatea simptomelor sugerează comportamentul biologic • întrebări deschise! • Antecedente personale (afecţiuni, intervenţii chirurgicale anterioare) • existenţa unui cancer în antecedente • leziuni precanceroase

4. Diagnosticul clinic Anamneza • Antecedente heredo-colaterale • 5 – 10% din cancere sunt genetice • Condiţii de viaţă şi muncă • fumat (cantitate, durată) • alcool (cantitate, durată) • carcinogeni profesionali • Evaluarea sistemică • interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizărilor metastatice • medicul trebuie să cunoască modul de diseminare a bolii!

5. Diagnosticul clinic Examenul obiectiv • Inspecţia • pacient afectat, neliniştit • caşexie • durere • paloare • icter • dispnee • distensie abdominală • limfadenopatie • limfedem

6. Diagnosticul clinic Examenul obiectiv • Tumora primară – orice tumoră accesibilă la palpare va fi documentată cât mai exact în ce priveşte: • localizarea • mărimea • forma • consistenţa • mobilitatea • infiltrarea structurilor adiacente • infiltrarea pielii supraiacente • circumscrisă / infiltrativă?

7. Diagnosticul clinic Examenul obiectiv • Ganglionii regionali – documentarea în detaliu a fiecărui grup ganglionar afectat • modul de diseminare! • Metastazele la distanţă – documentarea în detaliu • simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice • indiferent de originea tumorii primare • modul de diseminare!

8. Laborator • Analize uzuale • hemogramă • teste funcţionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubină) • teste funcţionale renale (creatinină, uree, acid uric) • calcemie • examen de urină • Markeri tumorali • CA 125 - ovar • CA 15-3 - sân • CA 19-9 - pancreas • CA 72-4 - stomac • ACE - colorect, sân, pulmon etc. • PSA - prostată • b-HCG - testicul • AFP - testicul, ficat • LDH - testicul, limfom • b2-microglobulina – mielom multiplu, limfom • calcitonina, tiroglobulina - tiroidă

9. Investigaţii histopatologice • Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic! • Tehnici de biopsie • Biopsia prin aspiraţie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA) • se foloseşte o siringă cu ac uzuală • proba extrasă prin aspiraţie este distribuită pe lamă şi vizualizată la microscop • avantaje – rapiditate, comoditate pentru pacient şi medic • dezavantaje – arhitectura tisulară e compromisă, rezultatele negative - sigure?

10. Investigaţii histopatologice • Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic! • Tehnici de biopsie • Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy) • un “pistol” cu ac gros • acul este gol pe interior şi are un vârf ascuţit şi tăios • se introduce şi se roteşte acul • cilindrul recoltat în interior este trimis la ex. HP • rezultate bune în cazul recoltărilor seriate • folosit frecvent în cancerul mamar şi de prostată

11. Investigaţii histopatologice • Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic! • Tehnici de biopsie • Biopsia incizională • în cazul tumorilor mari, inoperabile • Biopsia excizională • tumora suspectă este îndepărtată în întregime • frecvent utilizată în cazul tumorilor mamare, adenopatiilor

12. Investigaţii histopatologice • Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic! • Tehnici de biopsie • Endoscopia • bronhoscopia • gastroscopia • colonoscopia • cistoscopia • Citologia • vaginală • din spută

13. Rezultatul histopatologic • Macroscopic • Lista probelor prelevate • Localizarea tumorii • Dimensiunile tumorii • Invazia structurilor adiacente • Microscopic • Tipulde tumorăşi gradul de diferenţiere • Radicalitatea intervenţiei • Invazia structurilor adiacente • Invazia vasculară, limfatică şi perineurală • Ganglionii limfatici – număr, efracţia capsulei • Concluzii • Diagnostic • Stadializare patologică

14. Tehnici speciale • Imunohistochimie • marcarea antigenelor specifice de suprafaţă celulară • permite identificarea ţesutului de origine • de ajutor în diagnostic, prognostic, decizia terapeutică • ER, PR, Her2 – în neoplasmul mamar • CD117 – în GIST • CD3, CD20, CD45 – în limfoame • S100 – în melanomul malign • EGFR – în cancerul colorectal • FISH • detectarea anomaliilor cromozomiale • aplicaţii – supraexpresia Her2 în neoplasmul mamar • Analize citogenetice • în special în hemopatiile maligne • anomaliile cromozomiale prezintă informaţii prognostice şi terapeutice

15. Investigaţii imagistice • Radiografie • toracică • osoasă • mamografie • Ecografie • mamară • abdominală • pelvină • Tomografie computerizată (CT) • Rezonanţă magnetică nucleară (RMN) • superioară CT pentru structuri vasculare, • structuri pelvine, capşi gât • investigaţie de elecţie în sarcoame Lung mass, CT scan

17. Investigaţii radionucleare • Scintigrafia osoasă • metastazele osoase captează tecneţiu • Scintigrafia tiroidiană • în cancere tiroidiene cu captare de iod • Scintigrafia MIBG • în feocromocitom • Scintigrafia cu octreotid • în tumori carcinoide • Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) • se utilizează fluorodeoxiglucoză (FDG) • detectează zone de metabolism aerob • crescut tipicepentru afecţiunile maligne • PET/CT • combinăambele investigaţii în acelaşi timp • combină informaţia spaţialăde pe CT • cu informaţia funcţională de la PET Imaginea CT (stânga) arată o tumoră în plămânul dr.Imaginea combinată PET/CT (dreapta) relevă activitatea metabolică a tumoriidar şi localizarea ei precisă. Imaginea fuzionată ajută la stabilirea diagnosticului şi extensiei bolii şi la planificarea tratamentului.

18. Stadializare, grading şi status de performanţă

19. Stadializare • Evaluază extensia bolii la momentul diagnosticului, în special prin utilizarea sistemului TNM. • T – tumora creşte prin invazie directă • în organele cavitare – tumora invadează progresiv peretele dinspre interior • în organele parenchimatoase – tumora creşte progresiv şi apoi invadează • structurile învecinate • N – diseminarea limfatică în ganglionii locoregionali • numărul ganglionilor invadaţi,poziţia lanţului ganglionar faţă de punctul de plecare • extensia extracapsulară • bloc ganglionar? • M – diseminarea vasculară la distanţă • metastaze prezente / absente • Pacienţii sunt apoi alocaţi pe stadii, numerotate convenţional de la I la IV.

20. Stadializare Exemplu cancerul colorectal Stadiul 0 Tis, N0, M0 Stadiul I T1, N0, M0 sau T2, N0, M0 Stadiul IIA T3, N0, M0 Stadiul IIB T4, N0, M0 Stadiul IIIA T1, N1, M0 sau T2, N1, M0 Stadiul IIIB T3, N1, M0 sau T4, N1, M0 Stadiul IIIC orice T, N2, M0 Stadiul IV orice T, orice N, M1 Tx:nu poate fi descris, informaţie incompletă Tis:numai mucoasa (carcinom in situ)  T1: extensie în submucoasă T2: extensie în musculară T3: extensie în subseroasă T4: extensie înţesuturile sau organele învecinate Nx: nu poate fi descris, informaţie incompletă N0:nu este constatată invazia ganglionară N1: 1 - 3 ganglioni locoregionali invadaţi N2: >4 ganglioni locoregionali invadaţi Mx:nu poate fi descris, informaţie incompletă M0:nu este constatată diseminare la distanţă M1: diseminarea este prezentă

21. Stadializare • Stadializare clinică • stadializarea este efectuată clinic • se utilizează prefixul “c”,ex.: cT3N1M0 • Stadializare patologică • stadializarea este efectuată în urma examenului histopatologic • se utilizează prefixul “p”, ex.: pT2N0M0 • Stadiul iniţial nu se modifică în decursul evoluţiei bolii. • Dacă re-stadializarea este necesară, din motive terapeutice, se utilizează prefixul“y”. Ex.: iniţial cT3N1M0, după radioterapie yT2N0M0 • Dacă există dubii între 2 categorii T, N sau M, se alocă categoria mai mică. • Dacă nu există suficiente informaţii se alocă Tx, Nx sau Mx.

22. Grading tumoral Clasificarea tumorilor după gradul de diferenţiere tisulară ► cancere bine diferenţiate ► moderat diferenţiate ► slab diferenţiate Ex. - Cancerul mamar ► frecvenţa mitozelor (scor 1 – 3) ► formarea tubulilor (scor 1 – 3) ► pleiomorfismul nuclear (scor 1 – 3) G1 (scor 3 – 5) G2 (scor 6 – 7) G3 (scor 8 – 9)

23. Status de performanţă ECOG • 0 Asimptomatic • Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de muncă uşoară • Incapabil de muncă fizică, se autoîntreţine, activ peste 50% din timp • Doar autoîntreţinere limitată, stă în pat peste 50% din timp • Nu se autoîntreţine, total imobilizat la pat • Mort

24. Status de performanţă Karnovsky 100% Asimptomatic 90 % Capabil de activitate normală; simptome minore 80% Activitate normală cu efort; simptome moderate 70% Se autoîntreţine; nu poate efectua muncă activă 60% Necesită asistenţă ocazional dar în general se autoîntreţine 50% Necesită asistenţă considerabilă şi îngrijiri medicale frecvente 40% Invalid, necesită îngrijiri şi asistenţă specială 30% Invaliditate severă; spitalizare indicată; moartea nu e iminentă 20% Foarte bolnav; spitalizare necesară; necesită tratament suportiv 10% Muribund; evoluţie rapid progresivă 0 Mort

25. Ce sunt sindroamele paraneoplazice? • Grup heterogen de afecţiuni • Cauze independente de: • Invazie/metastazare • Infecţie • Ischemie • Deficite metabolice/nutriţionale • Tratamentul oncologic

26. Mecanism Citokine Hormoni Antigene Celula malignă Organ la distanţă Simptome specifice

27. Sindroame paraneoplazice • Generale • Endocrine • Neurologice • Cutanate • Hematologice • Hepatice • Renale

28. Un anumit cancer poate avea manifestări paraneoplazice extrem de diverse eritrocitoză coagulopatie trombocitoză anemie amiloidoză afecţiuni neurologice disfuncţie hepatică Cancer renal vasculopatie sindrom Stauffer rash caşexie polimialgie reumatică febră hipertensiune sindrom Cushing hipercalcemie

29. Simptome generale • Febra • hipotalamusuleste termostatul organismului • dereglarea termostatului permite creşterea temperaturii corpului • citokine pirogenice produsede tumoră (IL-1, TNF alfa…) • cel mai adesea în leucemii, limfoame, carcinomrenal / hepatic, osteosarcom • febra apare de obicei ca rezultat al infecţiei sau necrozei tisulare, de aceea trebuie eliminate aceste cauze în decursul diagnosticului • Pierderea ponderală • caşexia neoplazică este un sindrom evident • Astenia

30. Hipercalcemia malignă • Nu întotdeauna paraneoplazică, de exemplu … • hipercalcemia prin osteoliză locală - NUeste paraneoplazică • invazia osoasă – NUeste paraneoplazică • Când este paraneoplazică? • Secreţia de factori care mediază resorbţia osoasă • prostaglandine: PGE1, PGE2 • factori de activare osteoclastică • Secreţia de hormoni care cresc calciul seric (PTH) • parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) • calcitriol • factori de creştere secretaţi de tumoră

31. Hipercalcemia paraneoplazică • Semne clinice: greţuri/vărsături, constipaţie, hipertensiune, obnubilare, comă, moarte • Diagnostic: • confirmarea hipercalcemiei • monitorizarea azotemieişi variaţiilorfosfatemiei • căutarea unei neoplazii (RECTAL!!!) • Tratament: • adesea o urgenţă medicală, în special când: • calciul seric >18 mg/dL şi / sau • azotemie • identificarea şi tratarea cauzei! • manevre de eliminare a calciului şi inhibiţie a resorbţiei osoase • hidratare IV‐NaCl 0.9% IV • furosemidul inhibă resorbţia calciului la nivelul ansei Henle • bifosfonaţi (ex. pamidronat)

32. Hipoglicemia • Apare înfibrosarcoame, carcinom hepatocelular • Mecanismelede apariţie a hipoglicemiei: • secreţiede substanţe insulin-like • consum exagerat de glucozăde către tumoră • gluconeogeneză sau glicogenoliză ineficace • consum periferic crescut de glucoză • Semne clinice: slăbiciune, dezorientare, colaps, comă • Tratament: • identificarea şi tratarea cauzei! • alimentaţie frecventă, în cantităţi mici • prednison, 5% dextroză, streptozotocin, diazoxid, somatostatin

33. Producţia ectopicădehormonide către tumorile non-endocrine • Producţia ectopică de ADH • produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici • sindromul de secreţie inadecvată de ADH (SIADH): • osmolaritate plasmatică redusă, osmolaritate urinară inadecvat de mare • hiponatremie, efect de diluţiecu uree şi creatinină plasmatică reduse • Hiperparatiroidismul • produs în special de cancerul renal şi cel bronhopulmonarscuamocelular • producţie ectopică de PTH • producţie de substanţe PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)

34. Producţia ectopicădehormonide către tumorile non-endocrine • Sindromul de ACTH ectopic • produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic şi timic • exces de ACTH exces de cortizol sindromCushing • supraproducţie de cortizol • emaciere musculară • hipokaliemie cu alcaloză metabolică • facies “lunar” şi striuri abdominale

35. Osteoartropatia hipertrofică • Cunoscută şi sub numele de osteoartropatie hipertrofică pulmonarădatorită • asocierii frecvente cuvariate malignităţi şi afecţiuni pulmonare / pleurale • Bombarea izolată apare şi în boala pulmonară cronică obstructivă şi boala • cardiacă cianotică congenitală

36. Sindroame dermatologiceparaneoplazice • o paletă largă de afecţiuni cutanate • mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bănuit • factori de creştere • citokine • hormoni • pot apărea înaintea, în cursul sau după debutul clinic al afecţiunii neoplazice • Acanthosis nigricans • Semnul Leser-Trelat • Hipertricoza lanuginosa acquisita • Sindromul Sweet • Vasculita • Pruritul • Ihtioza dobândită • Erythema gyratum repens

37. Acanthosis nigricans • plăci hiperpigmentate catifelate în regiunea axilară, inghinală, gât • ↑ producţia de factori de creştere →hiperkeratoză • apare de obicei în cursul, dar uneori înaintea sau după debutul clinic al cancerului • asociat cucancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent - 55%)

38. Semnul Leser-Trelat • debut brusc cu keratoză seboreică multiplă pruriginoasă • datorat producţiei tumorale de citokine / factori de creştere • asociat cu • adenocarcinoame • afecţiuni limfoproliferative • nu este necesar tratament specific Hipertricoza lanuginosa acquisita • apariţia bruscă a unei pilozităţi fine, necolorate • debutează facial dar poate avansa în jos • cancere asociate: sân, colorect, pulmon • majoritatea cazurilor apar după diagnosticul de malignitate • frecvenţă crescută în cazul bolii progresive • tratament: îndepărtarea părului dacă e necesar

39. Sindromul Sweet • “dermatoza acută febrilă neutrofilică” • mecanism: depozitarea de neutrofileîn derm • papule/noduli/placarde eritematoase, moi • afectează frecvent: faţa, gâtul, membrele superioare • febră, neutrofilie, stare generală alterată • mai frecvent în cursul LMA • tratament: steroizi administraţi sistemic Vasculita • antigene / complexe imune tumorale depozitateîn tegument • majoritatea cazurilor de vasculită nu sunt paraneoplazice • purpură palpabilă • cancere: limfom non-Hodgkin, alte hemopatii maligne • tratament: colchicină, dapsonă, imunosupresoare

40. Pruritul paraneoplazic • cancere asociate: • limfom Hodgkin (până la 30% din pacienţi) • alte hemopatii maligne • cancer colorectal, de prostată • măsuri generale: emoliente, antipiretice • tratament: creme cu mentol/fenol, antihistaminice topice/sistemice, lidocaină Ihtioza dobândită • piele aspră, uscatăcu scuame proeminente pe trunchi, braţe, palme, plante • cancere asociate: • limfom Hodgkin(70-80%) • limfom non-Hodgkin • tumori solide (ocazional) • tratament • hidratare: acidlactic/glicolic, băi prelungite • lubrefiere: creme lubrefiante • keratoliză: acidsalicilic, uree, acidlactic

41. Sindroame neurologice paraneoplazice“Clasice” Un grup de afecţiuni care, odată apărut, sugerează clar existenţa unui cancer • Sindromul miastenic Lambert-Eaton • Opsoclonus/mioclonus infantil • Degenerescenţa cerebelară subacută • Encefalomielita • Neuropatia motorie subacută • Neuropatia senzorială Sindroame rare, preced adesea diagnosticulde cancer Anticorpi cros-reactanţi cu un antigen comun tumoral / sistem nervos Afectarea persistăchiar şi după îndepărtarea tumorii cauzatoare

42. Sindroame neurologice paraneoplazice“Non-clasice” • un al doilea grup de sindroame clinice, “uneori” asociate cu cancerul • mult mai adesea apar în absenţa unei neoplazii • Polimiozita • Scleroza laterală amiotrofică • Polineuropatia senzorimotorie • căutarea intensivă a unei neoplazii nu este în general justificată

43. Sindroame hematologice paraneoplazice • Anemia • cauzată de multiple cancere • citokine produsede tumoră induc reducerea secreţieide eritropoetină • răspundela tratament substitutiv cu eritropoetină • Trombocitopenia • tratament: transfuzii cu sânge integral sau masă trombocitară • Coagulopatii • evaluarea numărului şi funcţionalităţii plachetare • evaluarea integrităţii vasculare • evaluarea cascadei coagulării şi fibrinolizei • tratament: transfuzii cu plasmă proaspătă, sânge integral, crioprecipitat

44. Markeri Tumorali

45. Ce sunt markerii tumorali？ • substanţe biologice • eliberate de celulele maligne / produsede gazdă ca răspuns la tumoră • prezenteîn • tumora solidă • celulele tumorale circulante în sângele periferic • ganglionii limfatici • măduva osoasă • lichide ale organismului (ser, urină, scaun, ascită)

46. Aplicaţii potenţiale alemarkerilor tumorali • screeningpopulaţional • diagnostic • stabilireaprognosticului • stadializare • evaluare postoperatorie: radicalitatea intervenţiei • monitorizarearăspunsului la tratament • supraveghereapentru depistarea precoce a recidivelor • ţintă pentru intervenţii terapeutice

47. Consideraţii statistice • sensibilitate: cancer (+), testanormal • specificitate: cancer (-), testnormal • valoarea predictivăpozitivă: testanormal, cancer (+) • valoarea predictivănegativă: testnormal, cancer (-)

48. Tipuri demarkeri tumorali • proteine tumorale specifice • proteinenespecifice sau markeri asociaţi celulei maligne • proteinecelulare supraexprimate de celula malignă

49. Proteine tumorale specifice • exprimate numai de celulele tumorale • exemplu: • cromozomul Philadelphia în LMC, o translocaţie t(9;22) (q34;q11) bcr/abl • t(8;21) leucemia non-limfocitară acută • t(15;17) LPA (hemopatii maligne)

50. Proteine nespecifice saumarkeriasociaţi celulei maligne Proteine oncofetale – exprimate de celule care îşi pierd gradul de diferenţiere şi îşi însuşesc caracteristici embrionare • α-FP (AFP): cancer hepatic, testicular, ovarian • ACE: numeroase tumori digestive