KRONİK HEPATİT C ve EKSTRAHEPATİK HASTALIKLAR

2. KRONİK HEPATİT CveEKSTRAHEPATİK HASTALIKLAR Dr. Yusuf AKCAN AFYON KOCATEPE ÜNİ. TIP FAK. GASTROENTEROLOJİ Haziran 2006

3. Hepatit C ve ekstrahepatik bulgular • Daha sık rastlanmakta ve tanınmaktadırlar. • Gerçek mekanizmalar bilinmemekle beraber bir çoğu immun –aracılıklıdır. • Bakış açısı; • HCV hastalarında ne oranda ekstrahepatik bulgu vardır? • Bir ekstrahepatik bulguda ne oranda HCV vardır?

5. Lichen planus %8.5 Nagao et al. Hepatology Research 22 (2002) 27-36. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P et al. Extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C. Arthritis and Rheumatism 1999; 42: 2204-2212.

6. Otopsi çalışmalarında Arase Y ve ark. Hcv ye bağlı ölen ve HCV dışı ölümlerde ekstra hepatik hastalıkları araştırmışlar. • Oranlar şu şekilde; • GN 58.6% (153 cases), • sialadenitis 16.1% (42 cases), • thyroiditis 7.7% (20 cases), • İdiopatic pulmoner fibrosis 5% (13 cases) • Ekstrahepatik bulguların varlığını • Yüksek gama globulin seviyelerine ve • Yüksek bilirübine (>1.2 mg/dcl) bağlamışlardır. Arase et al. Hepatology Research 25 (2003) 14-21

7. Hepatit C ve ekstrahepatik bulgular • Bilinmeyen mekanizmalarla • Porphyria cutanea tarda • Romatolojik bulgular • Artrit • myalji • Diğerleri • Diabetes mellitus • Mooren Corneal ulserler • Uveit • Periferal nöropati • Vitiligo • İmmunoglobulin üretimi ve depolanması • Otoantikorlar • Esansiyel mikst kriyoglobünemi • Lökositoklastik vaskülit • Membranoproliferatif glomerülonefrit • Lenfoma • B-cell Lenfoma • Plasmacytoma • MALT • Otoimmun hastalıklar • tiroidit • Sjögren sendromu • İTP • Lichen planus

8. Tedavi I • Extrahepatik bulguların İFN tedavisine verdiği cevapla ilgili Cacoub p ve ark yaptığı çalışmada; • Viral kalıcı yanıt bulgularda olumlu etki yapmaktadır. • Ancak halsizlik ve cryoglobunemi dışında bakılan parametrelerde anlamlı fayda gösterilemedi.

9. Tedavi 2 • M. Rendina et al. • Digestive and Liver Disease, Volume 38, Supplement 1, April 2006, Page S104 • 6 psoriasis, 1 oral lichen planus, 2 autoimmune hepatitis (AH) and 1 glomemlonephritis • Peg-IFN alpha-2b 1.0mg/kg/hafta +Ribavirin 800mg/gün 48 hafta ve cyclosporine A (4 mg/kg) • N=10 • Hastalar tedaviyi güvenle tamamlıyor. (1 depresyon) • %45 kalıcı cevap alınıyor • Otoimmun hastalıklarda alevlenme yok

10. SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER…..

11. HCV ve DM • Bu iki antite arasındaki birliktelik Allison ve ark. Tarafından HCV sirotik bir populasyonda ileri sürüldü. • Daha sonra Mehta Sh ve arkadaşları tarafından pekiştirildi. • Chen, H.-F et al. • 820 tip II DM de HCV %6.8, kontrollerde %2.6 olarak bulmuşlardır. • Journal of the Chinese Medical Association 69 (4), 2006, Pages 146-152 • Ancak bu birliktelikte mekanizma ve bağlantı açık değildi. • Koike K ve ark. HCV transgenic farelerde yaptıkları çalışmalarda bazı moleküler bağlantılar bulmuşlardır. • HCV core proteinlerinin insülin rezistansına sebep olduğunu iddia etmişlerdir. Koike K et al. Hepatology Research 33 (2005) 145-150 Allison ME et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J Hepatol 1994;21:1135–9. Mehta SH et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med 2000;133:592–9.

12. HCV ve DM • Öte yandan epidemiyolojik bir çalışmada, Nagao Y ve arkadaşları HCV ve DM ters bir bakış açısı iddia etmişlerdir. • İnsulin rezistansı kendisi, HCV ye yatkınlığı ve extrahepatic manifestations gelişmesini indükler • Nagao Y. Int J Mol Med.  2005; 16(2):291-6 

13. Otoantikorlar • ANA, RF, anti-Ro, ASMA, Anti-tiroid antikorlar • Kr HCV hastalarının %10-60 ında.. • Ancak bu antikorların varlığı hastalığın gidişatını, ilk başlangıç tablosunu ve tedaviye cevabı etkilemez. • LKM1 • LKM-1 pozitif hastaların Avrupa çalışmalarında %40-88 inde anti-HCV pozitif bulunmuştur. • Bu ilişki İngiliz ve ABD çalışmalarında yoktur. • Hipergamaglobunemik tip I otoimmun hastalarda yalancı pozitif anti-HCV ye rastlanabilir.

14. Esansiyel mikst kriyoglobunemi-I • Patogenez: • Değişik infeksiyoz ve sistemik hastalıklarda görülebilen lenfoproliferatif bir hastalıktır. • Küçük ve orta ölçekli damarlarda dolaşan immun-kompleks çökelmesi ile karakterizedir. • Tip II cryoglobulinler poliklonal Ig G ve monoklonal Ig M • Tip III cryoglobulinler ise poliklonal Ig G ve poliklonal IgM karışımıdır. • EMC (ağırlıkla Tip II) hastalarının %40-54 ünde anti-HCV, %84 ünde ise HCV RNA gösterilmektedir. • Cilt biyopsilerinde, vasküler duvarlarda anti-HCV antikoru kriyoprecipitat içerisinde bulunmaktadır. • Öte yandan, hepatit C hastalarının , özellikle sirozlu olanların %19-54 ünde kriyoglobulinler tesbit edilmekte ve bunların %25 inde klinik görülmektedir. • Yüksek viral titre önemli, genotip önemsizdir. • Grade and stage artıkça cryoglobulin artmaktadır.ref Siagris D et al. Journal of Infection (2004) 49, 236–241

15. Esansiyel mikst kriyoglobunemi-II • Klinik: • Döküntü, artalji, halsizlik • Döküntüler, Lökositoklastik vasculitin ciltde küçük dermal damarları tutması ile olur. • Genelde alt ekstremiteyi ilgilendirir. • Multiple organ ve nörolojik tutulum • Nörolojik olarak sinirleri besleyen damarlarda oluşan kriyoglobulin çökeltileri nedeni ile oluşur • Kronik sensorial nöropati • Akut veya subakut ensefalopati • Restless leg sendrome • Guillan-barre olguları bildirilmiştir.

16. Esansiyel mikst kriyoglobunemi-IIITEDAVİ • IFN • Çökeltiyi azaltabilmekte, • Döküntü ve artaljiyi iyileştirebilmektedir. • EMC ye alına klinik cevap viral ve biyokimyasal cevaba paraleldir. • Viral rekürens lerde EMC tekrarlayabilir. • Nörolojik tutulumun tedavisinde IFN, kortikosteroid ve siklofosfamid denenmiştir. • Hiçbirinde sebat eden bir fayda yoktur. • bazı vakalarda birinden veya kombinasyonlarından fayda..

17. MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERULONEFRİT • HCV giderek artan oranda MPGN ve nefrotik sendromla birlikte görülmektedir. • Özellikle kriyoglobulin varlığı ile beraber olan MPGN lerde anti-HCV pozitifliği %98-100 lere ulaşmaktadır. • Anti-HCV ve HCV RNA hem kanda dolaşan kompleksler olarak, hemde kriyoglobulin içerisinde, MPGN çökeltisinde ve nefrotik proteinuride gösterilmiştir. • Otopsi çalışmasında histolojik olarak HCV e bağlı glomerül hasarı %54 leri bulmaktadır. • Nadir olarak membranöz GN de bildirilmiştir. • IFN tedavisi ile • HCV RNA daki düşüşe paralel olarak proteinüri azalır • Ancak bozulmuş olan renal fonksiyon dönmez • Ayrıca tedavi kesildiğinde viremi ve MPGN relaps sıktır. • Tedavide ribavirin kullanılmaz • İlereyen vakalarda hemodiyaliz veya nakil gerekebilir.

18. LENFOMA • B –cell Non-Hodking lenfomada anti-HCV prevalansı %20-40 … • Bu ilişki immunocytoma alt grubunda daha kuvvetlidir • Low-grade bir malignansi • Kriyoglobunemi eşlik eder. • MALT lenfomalarla birliktelik.. • Splenik B-cell lenfomasında HCV varlığında, antiviral tedavi ile hem HCV eradikasyonu hemde lenfoma düzelmiştir. ref • Low grade lenfomalarda HCV ara! • Bir seride, HCV ve kriyoglobunemi olan hastalardan yapılan kemik iliği biyopsilerinde low grade lenfoma (%36) ve reactive monoklonal kemik iliği infiltrasyonu (%39) bulunmuştur. • Mekanizma tam olarak bilinmiyor ancak; • Virus-lipid komplekslerinin antigen –güdümlü B-cell proliferasyonuna yol açtığı öne sürülmektedir. • Yüksek Solubl TNF receptor I ve II lenfoproliferasyonda apoptosisi engelleyerek etkili olmaktadır. • Kromozomal translokasyon t(14:18) bcl-2 overexpresyonu ile birlikte olursa.. • Hastada LAP varlığı ve açıklanamayan kronik hastalık anemisi varsa lenfomadan şüphelen.. Hermine O et al. . N Engl J Med 2002; 347:89-94.

19. LENFOMA • Işıkdoğan A ve arkadaşları • Dicle Üni. • 119 NHL de hiç HCV bulmadıklarını • Lenfoma ile bağlantıda coğrafik farklılıklar olduğunu belirtmişlerdir. Isikdogan A .Leuk Lymphoma.  2003; 44(10):1745-7 

20. OTOİMMUN HASTALIKLAR • HCV hastalarının %23 ünde görülür • HLA-DR4 pozitifliği • bu grup hastalarda diğer otoimmun hastalara ve kontrol grubuna göre daha sıktır (%64, %27, %30 sırasıyla) • Tiroid hastalıkları • Sjögren sendromu • Lichen planus • ITP

21. OTOİMMUN HASTALIKLAR • HCV hastalarının %23 ünde görülür • HLA-DR4 pozitifliği • bu grup hastalarda diğer otoimmun hastalara ve kontrol grubuna göre daha sıktır (%64, %27, %30 sırasıyla) • Tiroid hastalıkları • Sjögren sendromu • Lichen planus • ITP

22. Muhtemel mekanizmalar • Monoklonal veya poliklonal lenfosit indüksiyonu • Dokularda immun-kompleks depolanması • Otoantikor oluşumu • Spesifik T lenfosit aktivasyonu • Viral yolla indüklenmiş sitokin ve medyatör salınımı

23. TİROİDİT • Kronik HCV de görülen en sık otoimmun hastalıktır. • Anti tiroid antikorlar %2.5-12.5 arasındadır. • Hipotiroidizm öncelikli olarak görülür; %3.1-5.5 • A Antonelli and others. American Journal of Medicine 117(1): 10-13. July 1, 2004. • hypothyroidism (13% [n = 82]), • anti-thyroglobulin antibodies (17% [n = 108]), • anti-thyroid peroxidase antibodies (21% [n = 132]) • Prevalans: • Yaşlı bayanlarda • Anti tiroid peroxidaz antikoru olanlarda • IFN • Anti tiroid antikorları ve hastalığı indükleyebilir. • Özellikle önceden anti tiroid peroksidaz antikoru olanlarda • İFN kesildiğinde bu durum geriler.

24. TİROİDİT • Karşıt yayın • Floreani A ve ark. Yaptıkları çalışmada HCV pozitif ve – kişilerde tiroid antikorlarının ve klinik tiroid hastalıklarının farklı olmadığını tesbit etmişlerir. • J Viral Hepat.  2006; 13(4):272-7  • IFN tedavisi ile gelişen tiroiditlerde; • Bini EJ ve ark. Başlangıçta tiroid sorunu olmayan 225 konik HCV hastasını takip ettiklerinde; • Bariz tiroid hastalığı 6.7% • subclinical tiroid disease 4.0% • hipotiroid: 12 tiroid antikorları (10/12) • hipertiroid 3 vaka: TSİ (2/3) • tüm vakalar IFN tedavisini tamamlayabiliyor. • Tedavi sonrasında tiroid anormallikleri normalleşiyor. • Tedavi sırasında olan tabloyu gerekirse diğer tiroid hastalarında olduğu gibi tedavi etmelidir. • Arch Intern Med.  2004; 164(21):2371-6

25. HCV- ilişkili Sjögren sendromu • HCV hepatotroph, lenfotroph ve sialotroph bir virüsdür. • Tükrük bezleri ve HCV kökenli proteinlerde benzerlik olabilir • HCV ile birliktelik gösteren sialadenitİN Primer sjögren sendromundan bir miktar farklılıkları vardır. • Xerostomia olur ancak Xeropthalmia daha azdır • Anti Ro/SS-A olmaz • Th2 ağırlıklı immun cevapla sialedenit oluşmaktadır. • Daha hafif bir lenfositik kapilerit olur. • Sadece %14 ünde primer sjögrendeki kadar ciddi bir histoloji görülür. • Hakim olan lenfosit tipleri CD8 dir, Buda primer sjögrenden farklıdır. • Th 2 –sitokin cevab dah fazladır. • Daha yüksek sıklıkta kriyoglobunemi ve hipokomplementemi vardır.

26. İTP • İTP hastalarının %10-19 unda anti-HCV pozitifdir. • Bazı vaka raporlarında Kronik HCV nin IFN ile tedavisi sırasında İTP gelişmesi veya alevlenmesi bildirilmiştir. • Ancak bu hastalarda yüksek HCV prevalansı bu hastaların kan ürünlerine fazla karşılaşmasına bağlanmaktadır. • Çünkü; • Bu ortak vakaların sadece %4 ünde önce hepatit C sonra ITP bildirilmiştir.

27. LİCHEN PLANUS • HCV spesifik T-Cell aracılıklı bir hastalıktır. • Nadir görülür. • Mukozalarıda tutabilen, düzgün kabarık , kaşıntılı, menekşe rengine çalan lezyonları olan bir cilt hastalığıdır. • Bu hastaların %10-38 inde anti-HCV pozitiftir. • Virusten ziyade virusun tetiklediği immun bir hadisedir. • Bununla birlikte bu hastalarda oral lichen planus lezyonlarında HCV RNA varlığıda gösterilmiştir. • LDL reseptor arışı! • IFN tedavileri sırasında LP oluşum veya alevlenmeleri bildirilmiştir. Carrozzo M et al. Journal of Hepatology 37 (2002) 364-369

28. PORFİRİA CUTANEA TARDA • Hepatik Uroporfirinojen dekarboksilaz enzim aktivitesinin azalması ile gelişir. • Porfirin ürünleri ciltte birikimi (uroporfirin) • Güneş gören ve minor travmalara maruz kalan bölgelerde vesiküllü yaralar, kronik deformiteler gelişebilir. Resim • Etanol, estrojen ve demir fazla yüklenmesi durumlarında hastalığın klinik ekspresyonu daha kolay oluşur. • Bazı hastalarda srtmış HFE gene mutasyonuna rastlanır • PCT hastalarının %62-91 nde anti-HCV pozitif bulunmaktadır. • Buna karşılık PCT , HCV hastalarının <%1 azında görülür. • Patogenez bilinmemektedir. • Tedavide; • 1- flebotomi • 2- antiviral tedavi • 3- anti malatyal chloroquin • Önleyici tedbirler • Demirden fakir diyet • Alkol ve estrojen kullanımından sakınmak

29. HCV- ilişkili artrit • Genelde simetrik olarak küçük eklemleri tutar • Bu hali ile RA benzer • RF + olduğunda; • kronik HCV hastalarında gerçek RA ayırmak zorlaşır • HCV ilişkili artrit • Genellikle deforme edici değildir. • NSAID lere zor cevap verir. • IFN +ribavirin verilmelidir. • Anti-keratin antikorları • HCV-artritinde %8 • RA de %60 pozitifdir. • Tedavi; • Antiviral tedavi • Diğer • NSAID • Sulfasalazin, • Düşük doz oral steroid • Pulse tedavi, plasmaferez • HCV ilişkili artrit farklı bir antitedir. • Barbosa VS ve ark. 367 konnektif doku hastalığı ve spondyloarthropatili kişide HCV sıklığını normal populasyondan farklı bulmamıştır. • Braz J Med Biol Res.  2005; 38(5):801-5