UNIVERSIDAD DE CONCEPCIÓN FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA

1. UNIVERSIDAD DE CONCEPCIÓN FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Asignatura de Toxicología - 2003 Mecanismo de las interacciones Etanol-Fármacos-Nutrición Sara Aguayo Javier Basoalto Marisol Carriel Hernán San Martín Désirée Vera

2. El alcohol ha estado presente desde tiempos remotos en nuestra sociedad. Su uso empezó adquirir relevancia debido a los efectos propios del uso y abuso; más aún si es ingerido en conjunto con medicamentos y oligoelementos. La ingesta sostenida de alcohol genera a nivel intermediario, cambios que favorecen el comienzo de daño hepático grave . El etanol puede dañar directamente las propiedades físico-químicos de la membrana hepática, generando una alteración funcional de las enzimas y los procesos asociados.

3. Efectos según el tipo de consumo Agudael efecto del EtOH o acetaldehído sobre la membrana hepática. Crónicoexiste un estrés oxidativo y un efecto tóxico de los productos de la peroxidación lipídica.

4. Vias de Biotransformación del Etanol • Comprenden: • Alcohol deshidrogenasa: hepática y gástrica. • Catalasa • MEOS (sistema microsomal de oxidación del etanol) • Aquí se produce una competencia por el proceso de detoxificación entre el etanol y las sustancias químicas. • Existe una forma inducible de CIT P450, el 2E1, que fuera de oxidar al etanol, también desencadena otros procesos.

5. Oxidación del Etanol Etanol Alcohol deshidrogenasa MEOS Acetaldehído (hepatotóxico) Acetaldehído DH Acetil CoA Ciclo del ác. cítrico Ácidos grasos

6. Vía de la alcoholdeshidrogenasa • Principal vía de biotransformación del alcohol a bajas concentraciones. • Tiene alta afinidad, pero baja capacidad. • No es inducible. • Usa como co-factor al NAD. • La ADH hepática biotransforma el etanol a concentraciones normales. • Si aumenta la concentración de alcohol, éste va a saturar esta vía, y va a utilizar la del MEOS.

8. Vía MEOS. • El Sistema Microsomal Oxidativo del Etanol (MEOS), se encuentra en el hígado. • El MEOS tiene una constante de afinidad relativamente alta para el etanol (8 a 10 mM) y es inducible (2E1) a diferencia de la ADH la que posee una constante de afinidad menor (0.2 mM) y no es inducible, esta en su mayoría participa en la oxidación de etanol cuando este se encuentra en bajas concentraciones sanguíneas. • Utiliza como co-factor al NADP.

10. Interacción Fármacos - Etanol • El efecto principal de la presencia de etanol, es la inhibición de la biotransformación de fármacos. Aparentemente en el proceso hay una acción competitiva por un mecanismo detoxificación común, incluyendo competición por la unión al CIT P450. • Esta interacción, tiene consecuencias importantes. En USA más del 50% de los accidentes fatales de carretera, son producto de una alta concentración de alcohol en la sangre, pero además por el consumo conjunto con fármacos. Esto es consecuencia que un alto porcentaje de la población consume tranquilizantes y sedantes, que son depresores del SNC.

11. Además de la Tolerancia al alcohol, también desarrollan tolerancia a otras drogas, atribuido a una adaptación del SNC. Así: • La inducción del MEOS después del consumo crónico acelera la biotransformación de las S.Q.s. en los microsomas, por una inducción enzimática, a consecuencia del aumento de la actividad hepática y el contenido de CIT P-450 al aumentar la proporción del clearance in vivo. • Por lo tanto alcohólicos recuperados tienen requerimientos distintos a los no bebedores para alcanzar los niveles terapéuticos, ejemplos de esto lo tenemos en la Warfarina, Difenilhidantoina, Hidantoina y Tolbutamida entre otros.

12. Lieber C.;Clin. Tox.1994, 32 :631

13. Algunos Ejemplos De Interacciones Del Etanol Con Sustancias Químicas • Pentobarbital: aumenta su vida media < su dosis letal. • Benzodiazepinas: por vía parenteral disminuye el clearance y por vía oral disminuye el efecto de primer paso hepático (por inhibición del mecanismo microsomal). • Fenotiazinas: disminuye el clearance por inhibición competitiva del metabolismo hepático. • Narcóticos (tipo morfina, codeína): disminuye su taza de eliminación siendo dosis dependientes. • Anticoagulantes:disminuye el metabolismo de la warfarina aumentando su efecto anticoagulante. • Solventes industriales:aumenta los niveles por inhibición del metabolismo hepático.

14. Promoción de la peroxidación lipídica. • Es generada por el consumo de alcohol, lo cual conduce a una injuria celular hepática. • Genera un aumento de radicales libres, por el CIT 2E1 y el acetaldehído. • Se activan diversos xenobióticos. • Existe depleción del glutatión (GSH), cuya función es “barrer” a los radicales tóxicos y potencia la Vit. E, protegiendo también de la injuria celular. • También se activan compuestos carcinogénicos, mediante el CIT P 450, debido a que los bebedores son buenos fumadores, produciéndose un sinergismo con el alcohol e incrementando el riesgo a desarrollar cáncer.

15. Alcoholismo y nutrición • Generalmente se atribuye a las secuelas metabólicas del alcoholismo, un origen nutricional puro. • Cada gramo de etanol contiene 7,1 kcal. • El alcohol es capaz de cubrir parcialmente las necesidades energéticas del organismo, desplazando a los restantes nutrientes de la dieta. • Y como las bebidas alcohólicas no contienen proteínas, vitaminas, etc.; la ingesta de estas se convierten en un serio déficit nutricional. • Existen alteraciones nutricionales primarias, en que son desplazados los nutrientes de la dieta. • Y alteraciones secundarias por mala digestión y absorción, sumándose insuficiencia de lactasa intestinal e insuficiencia pancreática.

16. Este déficit también se asocia a otras S.Q.s. que se consumen en conjunto con el alcohol y que lo potenciarían. • En el caso de la Vit A es muy importante ya que tanto el aumento como el déficit producen efectos adversos. • Consumo de alcohol  niveles hepáticos de Vit A debido a una acelerada degradacion microsomal. • Para los carotenoides no existen mayores estudios pero existiría alguna interacción en un hígado enfermo.

17. Consecuencias metabólicas por consumo de alcohol. • Hay un aumento del volumen del hepatocito por la acumulación de grasa , colágeno, otras proteínas, aa., etc. • La acumulación de proteínas es citosólico. • Aumenta el metabolismo basal y producción de calor en el organismo, producto del desvío de su oxidación, del ADH al MEOS. • En el consumo crónico, hay alteración en la respuesta inmune, que se manifiesta con un incremento a la susceptibilidad de adquirir infecciones. • Estas alteraciones aumentan el riesgo de carcinogénesis. • Además del daño hepático, hay nefropatías, miopatías del músculo esquelético y neuropatías periféricas, sumado a la inminente cirrosis.

18. Conclusiones. Como consecuencia del consumo de alcohol se pueden producir diversos efectos : • Competencia por un proceso detoxificativo en común. • Interacción con fármacos. • Genera tolerancia. • Producción de radicales libres. • Peroxidación lipídica. • Injuria celular. • Activación de diversos xenobióticos. • Aumento de CIT 2E1. • Descenso de los niveles hepáticos de vitaminas. • Depleción de antioxidantes, como el glutatión. • Incremento en el riesgo de desarrollar cáncer. • Desnutrición Por lo tanto, hay que dar énfasis a una educación y cultura para beber.

19. F N