¿ Qué es lo que necesita saber el oftalmólogo sobre el manejo sistémico del paciente diabético ?

1. ¿ Qué es lo que necesita saber el oftalmólogo sobre el manejo sistémico del paciente diabético ? Dra Rosario ArechavaletaGranell Médico Internista y Endocrinólogo.

2. Agenda • Diagnóstico de Diabetes • Epidemiología de Diabetes en México • Nuevas drogas en el tratamiento de la Diabetes • Cuidado perioperatorio de la persona con Diabetes • El impacto de los grandes ensayos clínicos en la enfermedad micro y macrovascular.

3. CriteriosDiagnósticosparaPrediabetes y Diabetes A1C Glucosaplasmática en Ayunas(GPA) 2 horasdespués de carga oral de Glucosa ( 75 g) Aceptable ≤5.6% <100 mg/dl < 140 mg/dl Pre-Diabetes 5.7% - 6.4% 100-125 mg/dl (GAA) 140-199 mg/dl (ITG) Diabetes ≥ 6.5% 126 mg/dl o más 200 mg/dl o más American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33;(Suppl.1):S11-61. .

4. Población de indios Pima (n=960) Diabetes Care, Julio 2009, Volumen 32, Número 7

5. Población de la encuesta nacional de salud en EUA (n=2821 pacientes) Diabetes Care, Julio 2009, Volumen 32, Número 7

6. Valores de glucosa en 24 h Excursiones de la glucosa plasmática relacionads con la glucosa Comida Colación 240 220 200 40-50 mg Diabéticos 180 160 Glucosa Plasma (mg/dL) 140 120 100 No-diabeticos 20 mg 80 60 Tiempo Reaven G, et al. Diabetes 1988;37:1020–1024

7. Agenda • Diagnóstico de Diabetes • Epidemiología de Diabetes en México • Nuevas drogas en el tratamiento de la Diabetes • Cuidado perioperatorio de la persona con Diabetes • El impacto de los grandes ensayos clínicos en la enfermedad micro y macrovascular.

8. Cambios en la prevalencia de las enfermedades crónicas y degenerativas, ocurridas en México entre 1994 y 2006 * Índice de masa corporal de 25 a 29.9 kg/m2 Ŧ Índice de masa corporal d> 30 kg/m2 ¥ Definido con base en los criterios del Programa Nacional de Educación en Colesterol 2001 José Ángel Córdova et all. Salud Pública de México vol 50 no 5 419-427 Salvador Villalpando, Salud Pública de México / vol. 52, suplemento 1 de 2010

9. Prevalencia de diabetes por diagnostico medico previo según entidad federativa. México, ENSANUT 2012 Prevalencia nacional 9.2% % 5.6-7.6 7.7-8.1 8.2- 9.2 9.3-10.1 10.2-12.3 1. EncuestaNacional de Salud y Nutrición 2012. ResultadosNacionales 2012 Disponible en: http://ensanut.insp.mx

10. Complicaciones reportadas por diabéticos. México, ENSANUT 2012 1. EncuestaNacional de Salud y Nutrición 2012. ResultadosNacionales 2012 Disponible en: http://ensanut.insp.mx

11. 25% de los mexicanos que se saben con DMT2 esta en control metabólico adecuado 6.4 M 1.8 M 1.6 M ENSANUT 2012

12. Agenda • Diagnóstico de Diabetes • Epidemiología de Diabetes en México • Nuevas drogas en el tratamiento de la Diabetes • Cuidado perioperatorio de la persona con Diabetes • El impacto de los grandes ensayos clínicos en la enfermedad micro y macrovascular.

13. HIPERGLUCEMIA Disfunción Neurotrasmisores Fisiopatología de Diabetes Disminuciónefectoincretina Disminución secreción insulina Aumento en la lipólisis Célula alfa Incremento en reabsorción De glucosa Aumetosecreción glucagon Incremento en PHG Disminución en captación de glucosa

14. Sitio de Acción de Antidiabéticos Orales Agonistas receptor de GLP1 SU/Glinidas i DPP4 Insulina Metformina Pioglitazona hígado Músculo Tej. Adiposo Glucosa Sanguínea intestino Riñón iAG Dapagliflzina Empaglifozina Canaglifozina iSGLT2 Bailey Cl. Trends in Pharmacological Sciences February 2011, Vol. 32, No. 2

15. Estudio de infusión oral/intravenosa con glucosa Efecto incretina normal Efecto incretina disminuido * * * * * * * * * * El efecto de lasincretinasluego de la ingesta oral de glucosaesmenoren Diabetes Tipo 2 Diabetes tipo 2 (n=14) Controles sanos (n=8) Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica 20 20 15 15 Glucosa plasmática venosa (mmol/L) Venous plasma glucose (mmol/L) 10 10 5 5 0 0 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 80 80 60 60 Insulina IR (mU/L) IR insulin (mU/L) 40 40 20 20 0 0 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Tiempo (minutos) Tiempo (minutos) *p0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral IR=inmunoreactiva Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

16. + – Vaciamiento gástrico *Degradado por DPP 4 Saciedad Llenura Células K Células L * * GLP-1 GIP Glucagon –   Producción hepática de glucosa Proceso dependiente de glucosa Glucosa sanguínea + + Captaciónglucosapormúsculo Insulina

17. Efectos de GLP-1 y GIP Limitadospor la Enzima DPP-4 Comida Liberación Intestinal de GIP y GLP-1 Enzima DPP-4 Inactivación rápida GIP-(1-42) GLP-1(7-36) Activos GIP-(3-42) GLP-1(9-36) Inactivos Acciones de GIP y GLP-1 Corta los dipéptidos-N terminal Inactiva > 50% GLP1 en 1 minuto > 50% GIP en 7 minutos Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131.

18. Terapias basadas en GLP1 La acción de GLP-1 está alterada en DMT2 y GLP1 natural tiene una vida media extremadamente corta Añadir análogos de GLP-1 con vidas medias más largas y resistencia a DPP4 Inyectables Bloqueo de DPP-4, SitagliptinaJanuvia VildagliptinaGalvus SaxagliptinaOnglyza LinagliptinaTrayenta Agentes Orales • Agonistas de Acción Prandial • Exenatide ( Byetta ) • Lixisenatide ( Lixumia) • Agonistas de Accion Prolongada • Liraglutide : Victoza • Exenatida LAR Bydureon

19. Sitio de Acción de Antidiabéticos Orales Agonistas receptor de GLP1 SU/Glinidas i DPP4 Insulina Metformina TZD hígado Músculo Tej. Adiposo Glucosa Sanguínea intestino Riñón iAG iSGLT2 Bailey Cl. Trends in Pharmacological Sciences February 2011, Vol. 32, No. 2

20. Manejo Renal de la Glucosa, en SujetosSanos Glucosa entra a glomérulo y es filtrada Riñon con función normal:( TFG 125 ml/min) filtra 180 L/dia de plasma Individuo con glucosa 90-100 mg filtra 160-180 gramos glucosa por dia con reabsorción del 100% Virtualmentetoda la glucosafiltradaesreabsorbida y la glucosa no aparece en la orina Glucosa SGLT2 SGLT 1 Parte S1 del túbulo proximal Túbulo colector 90% Reabsoción 10% Parte S3 del túbulo proximal NO GLUCOSA Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-F18. Thorens B. Am J Physiol. 1996;270:G541-G553.

21. Umbral Renal para la Excreción de Glucosa está incrementado en Diabetes tipo 2 125 100 DMT2 240 mg/dl Sano 180 mg/dl 75 Excreción urinaria de glucosa (g/dia) 50 25 90 180 220 240 280 300 0 Glucosa plasmática (mg/dL)

22. Inhibición de SGLT2 disminuye el Umbral Renal para la Excreción de Glucosa 125 100 DM T2+ iSGLT2 DMT2 240 mg/dl 75 Excreción urinaria de glucosa (g/dia) 50 25 50 100 180 220 240 280 300 0 Glucosa plasmática (mg/dL)

23. Modo de acción de los inhibidores del SGLT-21 Glucosa Los inhibidores de SGLT-2 reducenen 30-50% la reabsorción de la glucosa en el túbulo proximal causando la excreciónurinaria de glucosa. SGLT-2 Inhibidor SGLT-2 SGLT-1 Excreciónurinaria de glucosa, pérdida de calorías 1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .

24. Inhibidores de SGLT2 • Dapaglifozina: Forxiga • No aprobadopor FDA. Aprobado en UE y en México • Canaglifozina: Aprobadopor FDA • Empaglifozina

25. Tratamiento Farmacológico De La Diabetes Tipo 2 Adaptado de Drucker DJ. Incretin based therapies for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:428-433

26. Agenda • Diagnóstico de Diabetes • Epidemiología de Diabetes en México • Nuevas drogas en el tratamiento de la Diabetes • Cuidado perioperatorio de la persona con Diabetes • El impacto de los grandes ensayos clínicos en la enfermedad micro y macrovascular.

27. Estrategiaspara el Control Perioperatorio de la Glucosa • El régimenparaalcanzar el control óptimoesarbitrario. • Puntosimportantes: • Tipo de diabetes • Tipo de cirugía • Tipo de terapiaantidiabética antes del ingreso

28. AACE/ADA Consensus Statement Metas de control Perioperatorio Pacientes en estadocrítico 140-180 mg/dl (en UIC 110-140 ) Pacientes no en estadoCrítico140-180 mg/dl AACE/ADA Consensus Statement on Inpatient Hyperglycemia. Diabetes Care & Endocrine Practice 2009

29. Eficacia y Seguridad en el Programa de ManejoGlucémicoPerioperatorio InstruccionesPreopratoriaspara el Pacientesadmitidos el mismodiaparacirugía : Glucosacapilar al llegar. Avisar al anestesiólogosi GC > 200 mg/dl DiNardo MM et al Endo Pract 17:552 2011

30. Cirugía en Pacientes con DM2 NOtratados con Insulina : CirugíaMenor • Descontinuaragentesorales con riesgo de hipoglucemia ( SUs) el diaprevio a la cirugía • MantenerMTF, I DPP4 o agonistas receptor GLP1 iSGLT2, TZD, Acarbosa. Suspenderlosel dia de la cirugía. • Pacientes en “buen control” GP < 180 mg/dl cubrir con insulina de accióncorta • Pacientes en “ control malo” GP > 180 mg/dl empezarinfusión continua de Insulina o esquema basal/bolo Meta: evitar la hiperglucemiaexcesiva (GP>180 mg/dL) y la hipoglucemia (GP< 70 mg/dl) Smiley & Umpierrez, Southern Med J, 2006

31. Cirugía en Pacientes con DM2 tratadoscon Insulina : CirugíaMenor • Descontinuaragentesorales con riesgo de hipoglucemia ( SUs) el diaprevio a la cirugía y • Mantener MTF, iSGLT2, TZD, Acarbosa. Suspenderlos el dia de la cirugía. • Pacientes en “buen control”– GPA < 180 mg/dl • EmpezarNormosol 5% + KCL a 100 – 125 ml/hr • Dar ½ de dosis de insulinaNPH, Levemir, Glargina, Degludec en la mañana de la cirugía • Monitoreocada 4- 6 horas y suplementarcon insulina de accióncortaparamantener la glucosa entre 140-180 mg/dl • Pacientes en “mal control” GP> 180 mg/dl empezarinfusión con insulina de inmediato Smiley & Umpierrez, Southern Med J, 2006 ModificadoR.Arechavaleta Smiley & Umpierrez, Southern Med J, 2006

32. Cirugía Mayor: en pacientes con DM1 DM2 • DescontinuarSulfonilureas el dia antes de la cirugía • Mantener MTF, I DPP4 o agonistas receptor GLP1 iSGLT2, TZD, Acarbosa. Suspenderlos el dia de la cirugía • Empezarinfusión de insulina antes de la cirugía y continuardurantetodo el periodoperioperatorio. • Metas: • Mantener la GlucosaSanguínea en < 180 mg/dl durante la cirugía. • Mantener la Glucosasanguínea en 110-140 mg/dl en el posoperatorio. Smiley & Umpierrez, Southern Med J, June 2006 ADA/AACE Consensus, Diabetes Care June 2009

33. Agenda • El impacto de los grandes ensayos clínicos en la enfermedad micro y macrovascular. • DCCT • UKPDS • ACCORD • ADVANCE • VADT

34. Efecto de 4-6 años de Control Glucémico Intensivo sobre desenlaces relacionados con Diabetes de Grandes Ensayos ClínicosDCCT EN DM TIPO 1 EFECTO TAMAÑO EFECTO EDAD X SEGUIMIENTO ESTUDIO (AÑOS) (AÑOS) EVIDENCIA Hertzel C Gerstein, www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 1 September 2013 71-78

35. 0 10 20 30 40 50 Riesgo de Reducción de Desenlacesrelacionados con DM con control estricto de glucosa Mortalidad-relacionada con DM * DesenlacesMicrovasculares‡ Infarto de Miocardio EVCS† 21 Reducción de Riesgo (%) 32 37 44 • Muertedebida a IM, súbita, EVC, EVP, ERC, hiper o hipoglucemia • † Fatal o no fatal. • ‡Retinopatía: requierefotocoagulación, hemorragiavítrea, Insuficiencia renal fatal y no fatal.. • TA promedioa : 144/82 mm Hg (estricto) vs 154/87 mm Hg (menosestricto ). • UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713.

37. Valor de HBA1c en ensayos clínicos recientes en pacientes con DMT2

38. Efectotratamientointensivo de reducción de glucosa en eventoshipoglucémicos Compared with the standard treatment group, the risk of severe hypoglycemia was more than twice as high in the intensive treatment group (2.33, 1.62 to 3.36). Absolute five year risk increases in severe hypoglycemia ranged from 1.9% to 6.6%, making the number of patients needed to harm between 52 and 15. Boussageon R, BMJ 2011;343:d4169

39. Impacto de el tratamiento intensivo en las complicaciones por diabetes: Resumen de los ensayos clínicos más importantes Microvascular Enfermedad macrovascular Mortalidad DCCT/EDIC1,2 (T1DM) UKPDS3,4 (T2DM) ACCORD5 (T2DM) ADVANCE6 (T2DM) VADT7 (T2DM) Ensayo inicial Seguimiento 1DCCT. N Engl J Med 1993;329:977–986. 2DCCT/EDIC study. N Engl J Med 2005;353:2643–2653. 3UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 4Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–1589. 5ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 6ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 7Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139.

40. Características de los pacientes en los Estudios de Control Intensivo de la glucosa: Iniciotemprano (UKPDS) –vs- Iniciotardío (ACCORD, ADVANCE, VAT) Memoria Metabólica Legado Metabólico Para la mayoría de los pacientes la terapiaintensivafueiniciadamuytarde. Hay queempezar a controlarlosmuy tempranamente….y mantener el control a lo largo del tiempo. Holman et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89

42. Metas para Control Glucémico, TA, y Lípidos ADA. Diabetes Care. 2013

43. HbA1c¿ Cuál es la meta ? Se recomienda una HBA1c < 7% para prevenir o retardar las complicaciones microvasculares de DM incluyendo ERC. (1A) No se recomienda una HBA1c < 7% en pacientes con Riesgo de hipoglucemia ( 1B) Se recomienda una HBA1c > 7% en individuos con comorbilidades importantes o expectativa de vida limitada o hipoglucemia Am J Kidney Disease 2012:60(5) 850-6 ADA Diabetes Care 2013: 36 ( Suppl 1): S11-66

44. Efecto de 4-6 años de Control Glucémico Intensivo sobre desenlaces relacionados con Diabetes de Grandes Ensayos Clínicos EFECTO TAMAÑO EFECTO EDAD X SEGUIMIENTO ESTUDIO (AÑOS) (AÑOS) EVIDENCIA Hertzel C Gerstein, www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 1 September 2013 71-78

45. Estudio Field TheFenofibrateInterventionand Event Lowering in Diabetes Lancet2005; 366(9500):1849 –1861.

46. Proporción de participantes con Retinopatía Diabética que progresaron en 4 años Efecto de Control glucémicointensivo, Fenofibrato, y control intensivo en la presión arterial en Progresión de RetinopatíaDiabética y Pérdidamoderada de la visión. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med 2010;363:233-244

47. Análisis Primario-ACCORD OJO 33 % reducción de progresión de retinopatía con control glucémico 40% reducción de progresión de retinopatía con uso de fenofibrato The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med 2010;363:233-244

48. Fenofibrato • ¿ Deben prescribirlo los oftlamólogos ? • ¿ A quien darlo ? • ¿Cuál es el principal mecanismo de acción ?

49. Asociación con Retinopatía • Hipotálamo: control apetito • Hipófisis:  Prl que reduce vasoinhibinas • Hígado graso  FGF-21, factor neurotrófivo de retina • Alteraciones en la Flora intestinal,  TNF alfa • Nefropatía;  eritropoyetina efecto neurotrófico de retina, déficit de VD y Mg. • Apnea obstructiva • Hipertensión • Dislipidemia • Adiposopatía abdominal: IL-6, leptina,  angiogénesis y RI • Neuropatía perifpérica.54% incremento en riesgo,  citocinas, inflamción y PAGs

50. Asociación entre enfermedad de la retina y riesgo de complicaciones relacionadas con la DM Hertzel C Gerstein, www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Vol 1 September 2013 71-78