Jištění kvality technologických procesů

1. Jištění kvality technologických procesů 9. Čistící procesy Ing.Zdeněk Vltavský

2. Obsah Filosofie čistých zařízení ve farmacii Základní principy čištění ( ruční, CIP,SIP) Kriteria čistoty zařízení a jejich stanovení

3. Čistící procesy

4. Základní pojmy • Validace je dokumentované ověření, že proces nebo jeho část standardně dosahuje specifikované parametry • Kvalifikace je dokumentované ověření, že zařízení nebo jeho část standardně dosahuje specifikované parametry. • Kontaminace je biologické, chemické nebo fyzikální znečištění výchozí látky, obalového materiálu, meziproduktu, nerozplněného produktu nebo konečného produktu.

5. Kontaminace vyjadřuje množství nečistot v prostředí, zařízení nebo materiálu. • Křížová kontaminace je znečištění výchozí látky nebo produktu jinou výchozí látkou, obalovým materiálem nebo produktem. • Ke křížové kontaminaci může dojít: • Nedokonale čistým výrobním zařízením • Nedokonalou čistotou vzduchu ve výrobním prostoru • Nevhodným chováním obsluhujícího, příp. jiného personálu

6. ČISTOTA Čistota je definována jako úroveň kontaminace, která je nižší než určitá limitní koncentrace nečistot.

7. Validace čistících postupů • Cílem je prokázat, že při důsledném používání validovaných čistících postupů se během výroby léčiv neprojeví problémy spojené s jejich kontaminací. • Provádí se za účelem potvrzení účinnosti čistících postupů.

8. PROČ SE FARMACEUTICKÉ FIRMY VĚNUJÍ VALIDACÍM ČISTÍCÍHO POSTUPU ?Co je důvodem, že každý rok vynakládají obrovské finanční prostředky na to, aby mohly svým zákazníkům, příp. auditorům doložit, že jejich čistící postupy fungují naprosto bezchybně a že jejich výrobky nejsou křížově kontaminovány a co se týká čistoty dosahují tudíž naprosto perfektní kvality? Nebylo by dostačující důsledně provádět vizuální kontrolu čistoty s vědomím, že člověk je schopen rozpoznat nečistotu na úrovni 400 µg/plochu?

9. Tyto důvody můžeme vysvětlit na následujícím příkladu Farmaceutická firma VW má ve svém sortimentu pevných lékových forem dva přípravky, které vyrábí na stejných zařízeních po sobě: Přípravek ABC (skupina laxativ), velmi nízká denní terapeutická dávka Přípravek XYZ (skupina psychofarmak), vysoká denní terapeutická dávka

10. V důsledku toho, že mycí procesy neprobíhají ve firmě VW zcela dokonale a přestože výrobní zařízení jsou po ukončení mycího procesu vizuálně naprosto čisté, může dojít k situaci, že v maximální denní dávce přípravku XYZ je taková kontaminace přípravkem ABC, která se rovná minimální denní dávce tohoto přípravku. Příklad: Pan Vomáčka

12. ČISTÍCÍ POSTUPY Manuální /tabletovací stroje, kapslovací stroje, blistrovací stroje/ Poloautomatické /některé homogenizační kotle ve výrobě PTLF/ Automatické (CIP) /fluidní sušárny a granulátory

13. Předpokladem pro provádění validací čistících postupů jsouZpracovaná SOP detailně popisující průběh čistícího procesu- mají být jednoznačná a srozumitelná- mají definovat čistící prostředek, jeho množství a koncentraci, jednotlivé čistící kroky, jejich dobu trvání, kvalitu a teplotu oplachové vody, specifikovat čistící nářadí a případně stanovit čas, do kdy je třeba čištění provést po ukončení výroby

14. Operátoři- vyškolení z příslušného čistícího SOP- dobře trénovaní, rozdíly mezi jejich odvedenou prací musí být minimálníČistící postupy musí být - pod kontrolou- dokumentované, kdo a kdy je provedl a kontroloval

15. Princip validace čistícího postupuZařízení nebo předměty se myjí podle daného postupu , který je uveden v SOP.Po úspěšném dokončení mycího procesu je zvolenou metodou odebraný vzorek.Odběr vzorku se provádí po třech mycích cyklech.Vzorky se analyticky vyhodnotí a porovnají se se stanoveným kriteriem přijatelnosti po korekci na zjištěný Recovery factor.Jako sledovaná látka je zvolená účinná látka, detergent nebo látka pomocná, která je z hlediska čistitelnosti významná (těžko čistitelná, nebezpečí křížové kontaminace z důvodů chemických resp. fyzikálních vlastností – pH, barevnost).

16. Princip metodyProcesní kvalifikace čistícího postupu je prováděná následujícími metodami:- vizuální kontrola čistoty- analýza stěrů reziduí sledované látky- analýza poslední oplachové vody, resp. posledního oplachového media, měření vodivosti- mikrobiologické hodnocení stěrů z povrchu zařízení nebo poslední oplachové vody

17. Zásady pro plánování procesní kvalifikace čistícího postupuKonkrétnízkoušky pro kalendářní rok jsou uvedené ve VMP.Procesní kvalifikacečistícího postupu je plánována pro nově zaváděné účinné látky, pro nové zařízení, pro nové systémy CIP, pro nově používané detergenty.Procesní kvalifikaci čistícího postupu není třeba plánovat u vitaminových přípravků, pokud k tomu nejsou závažné důvody (obtížná čistitelnost, ..)Pro výrobní linku, příp. výrobní zařízení je možné na základě metody určení „nejhoršího případu“ zvolit přípravek, který zastupuje všechny na této výrobní lince zpracovávané přípravky (princip slučování přípravků do skupin).Je též možné použít metody založené na principu slučování podobných čistících postupů, resp. podobnosti výrobních zařízení.

18. Zásady pro plánování procesní kvalifikace čistícího postupuPři hodnocení nejhoršího případu se postupuje podle následujícich kritérií:a) Obtížnost čištění (praktické zkušenosti)b) Rozpustnost v čistícím médiuc) Největší toxicitad) Nejmenší terapeutická dávkae) Nejmenší limit ( z terapeutické dávky, toxik. dat, .......)Jednotlivé parametry se bodově ohodnotí a provede se vyhodnocení a určení nejhoršího případu. Rovněž je třeba přihlédnout k frekvenci výroby.Způsob výběru nejhoršího případu:Jednotlivá kriteria se bodově ohodnotí. Za předpokladu, že všechny kriteria mají stejnou váhu (důležitost), výsledek s nejvyšším bodovým hodnocením udává nejhorší případ v rámci dané skupiny.

19. Zásady prorealizaci procesní kvalifikace čistícího postupuVýrobní zařízení – umyté podle postupu v SOP.Následná vizuální kontrola.Provedení odběru vzorku z vytipovaných kritických míst.Určení odběrových míst – jsou definované standardně pro jednotlivé typy zařízení v SOP a následně ve VP pro každý přípravek.Stěr je odebrán např. Texwipe stěrovou tyčinkou nebo vatovým smotkem (upraveno extrakcí v methanolu). Stěrová tyčinka je navlhčena kapalinou, která je vhodným rozpouštědlem sledované látky.Je žádoucí, aby sledovaná látka byla v rozpouštědle velmi dobře rozpustná.

20. Zásady prorealizaci procesní kvalifikace čistícího postupuPlocha stěru - optimálně má rozměr 10x10 cm. Při každé sérii stanovení se připraví současně k odebraným vzorkům slepý vzorek.Hlavičky tyčinek se vloží do skleněných vzorkovnic.Rozpouštědlo je možné nechat samovolně odpařit (podle výsledků RT).Vzorkovnice a jejich uzávěry nesmí uvolňovat rezidua, které by mohly ovlivnit výsledek analýzy. Takto připravený vzorek se předává do analytické laboratoře. (společně s protokolem o předání vzorků).Laboratoř stanoví obsah sledované látky v µg na jeden stěr validovanou analytickou metodou.

21. Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupuPro výpočet hodnoty maximálně přípustného znečištění jsou definovány limity I1, I2, I3- pro stěryI - pro oplachy Porovnáním hodnot (platí pro stěry) - je určen limit s nejnižší hodnotou jako tzv. výsledný limit (kriterium přijatelnosti).

22. Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupuLimit I1 Vychází z požadavku , že v maximální terapeutické dávce přípravku B se nesmíobjevit více než 1/1000 minimální terapeutické denní dávky účinné látky z přípravku A.Lze jej použít pouze tehdy , je – li sledovanou (kontaminující) látkou účinná látka s definovanou terapeutickou denní dávkou .Pokud předpokládáme: FN = 10 , FB = 10 a FV = 10 ,(FN,FB,FV = bezpečnostní faktory)po zavedení SS = 1 dm2(plocha stěru)Amin budeme dosazovat v /mg/ (minimální terapeutická dávka látky A)Bmax(maximální dávka přípravku B) a NBmin(minimální velikost zpracovávané šarže přípravku B) budeme dosazovat v /g resp. počtu tablet /, aSAB(celková pracovní plocha výrobní linky) budeme dosazovat v /dm2/ , dostaneme:Ioplach = I1/ SDASDA - množství oplachového média - (solvent desorption amount )

23. Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupuLimit I2Limit I2 vychází z požadavku, že v přípravku B se může objevit 10 ppm účinné látky přípravku A.Vzorec pro přípustné množství látky A nalezené ve stěru je potomPokud předpokládáme: NL = 10 ppm (koncentrace sledované látky)pokud použijeme stejně jako pro I1 SS = 1dm2 , NBmin v /g/ a SAB v /dm2/ , dostanemeIoplach = I2 / SDASDA - množství oplachového média - (solvent desorption amount )

24. Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupuLimit I3Hodnota tohoto limitu vychází z požadavku , aby na umytém povrchu zařízení nebylo vizuálně patrné znečištění . Limity I1 a I2 bývají u řady přípravků splněny při takových úrovních znečištění povrchu , při kterých jsou rezidua po mytí ještě vizuálně patrná . Z hlediska požadavků SVP je nepřijatelné , aby zařízení s vizuálními nečistotami na vnitřním povrchu bylo označeno jako čisté . V takovém případě je nutno v mytí pokračovat dokud není dosaženo vizuální čistoty povrchu . Studie prokázaly , že účinné látky většiny přípravků jsou vizuálně ještě pozorovatelné na umytém povrchu při koncentracích větších než asi 400 /µg/dm2/ . Tato hodnota (jestliže je plocha 1 stěru = 1 dm2) byla použita pro číselné vyjádření vizuální čistoty povrchu I3 = 400 / µg/stěr / U topických lékových forem , u nichž není uvedena hodnota minimální a maximální denní terapeutické dávky , se porovnávají pouze hodnoty I2 a I3 . Porovnáním všech tří , resp. dvou limitů je určen limit s nejnižší hodnotou jakožto tzv. výsledný limit.

25. Příklad Ve firmě Zentiva jsou vyráběny přípravky Neurol tbl. a Ibalgin tbl.flm. na stejných výrobních zařízeních.Úkol: ověřit, zda-li čistící proces zajišťuje dokonalé odstranění přípravku Neurol tbl., resp. vyloučit křížovou kontaminaci přípravku Ibalgin tbl.flm. přípravkem Neurol tbl.Vyhodnocovat rezidua účinné látkyCharakteristika vyráběných přípravkůNeurol tbl. , anxiolytikumúč. látka: Alprazolam , psychotrpní látka , seznam IV dle ČL 2009 obsah v tbl. = 0,25 mgpoužití: úzkostné neurozy, panické stavy, fobie, neurotické deprese ……..způsob výroby: metoda suché granulace, přímé lisováníIbalgin tbl.flm. , antirevmatikum, analgetikumúč. látka: Ibuprofen obsah v tbl.flm. = 200 mgpoužití: zánětlivé degenerativní formy postižení periferních kloubů, horečnaté stavy při zánětech horních cest dýchacích, bolestizpůsob výroby: metoda mokré granulace, hnětením

26. Stanovit kriterium přijatelnosti této zkouškyAmin. - Minimální terapeutická dávka látky ANBmin. - Minimální velikost zpracovávané šarže přípravku BBmax. - maximální terapeutická denní dávka přípravku BSAB - celková plocha těch povrchů technologických zařízení, které přicházejí do kontaktu s látkou A i látkou B

27. Stanovit kriterium přijatelnosti této zkouškyAmin.=0,25 mgNBmin. =300 000 gBmax.=1,8 g , resp. 2,808 g (přepočteno na hmotnost tablet, 9 tablet o obsahu 200 mg v tabletě)SAB =3100 dm2I1= 8,6 µg/stěr ( plocha stěru = 1dm2 )Údaje o perorálních minimálních a maximálních terapeutických dávkách účinných látek , viz Český lékopis 2009.

28. Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupu

29. Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupuLimity založené na toxikologických datechPro látky, u nichž nejsou k dispozici kvantitativní hladiny terapeutické dávky, je výpočet limitů založen na toxicitě materiálu, která je vyjádřena jako LD50 . (např. pro čistící prostředky, pro meziprodukty API, atd.)Pro tyto látky je možné použít i limit 10 ppm jako maximální přenos do šarží zpracovávaných po čištění.Výpočet na základě hodnoty LD50 lze provést takto:NOEL = LD50 x EMPIRICKÝ FAKTORADI = NOEL x AAW x SFNOEL žádné pozorovaná účinná úroveňEmpirický faktor – 0,0005- odvozen z modelu zkoušky na zvířatech vypracovaného Laytonem ADI přijatelný denní příjem AAW průměrná hmotnost dospělého jedinceSF bezpečnostní faktor (pro orální produkty 0,01 – 0,001)I = ADI x NBmin. / Bmax.

30. Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupuLimity založené na limitech analytické detekce reziduaV některých případech je možné využít pro stanovení limitů reziduí limity analytické detekovatelnosti daných reziduí. Tento postup je vyžadován pro speciální produkty, např. peniciliny, cytostatické látky, silně účinné hormony, apod.Pro některé vysoce účinné látky, zejména ve formě tekutých lékových forem, dosahuje limit získaný výpočtem velmi nízké hodnoty, takže analytická metoda je nedostatečně citlivá. V takovém případě je jakožto kriterium přijatelnosti zvolen limit, který je shodný s mezí detekce analytické metody.

31. Zásady pro realizaci Recovery testůPro každou sledovanou látku, u které se vzorky odebírají metodou stěrů, se provádějí Recovery testy.Účelem těchto zkoušek je:- ověřit správný odběr vzorků- ověřit správně zvolené rozpouštědlo- vytvořit podklady pro validaci analytické metody- stanovit Recovery faktor – hodnota, která slouží pro přepočet nalezené koncentrace sledované látky ve stěru Analytické vyhodnocení vzorků- nejčastěji HPLC (metoda musí být validována)

32. Vyhodnocení výsledkůNa základě výsledků získaných analýzou odebraných vzorků se po korekci na RF provede porovnání této hodnoty a kriteria přijatelnosti.Validace je hodnocena jako vyhovující v případě, kdy je splněno kriterium přijatelnosti – naměřená hodnota je menší nebo rovna požadovanému limitu.V případě nevyhovujícího analytického hodnocení jednoho odebraného vzorku je opakován test daného kritického místa.Zásada: validace je hodnocena jako vyhovující, pokud tři po sobě následující odběry vzorků splňují kriterium přijatelnosti.Pokud během validace jsou dvě a více měření nevyhovujících, je třeba provést rozbor procesu, zjistit příčinu, případně navrhnout nový čistící cyklus.

33. Měření prašnosti, křížové kontaminace a expozičních limitů- tři hodnoty udávající obsah sledované látky v pracovním ovzduší- souvisí s kontaminací produktu vzdušným přenosem- souvisí s bezpečností práce z hlediska toho, na jaké úrovni je personál vystaven účinku sledované látkyPrincip měření:Odběr vzduchu pomocí čerpadla, kterým je vzorek vzduchu přiváděn na filtr (papírový nebo teflonový).Hmotnostně nebo analyticky je vyhodnocen obsah sledované látky v m3 vzduchu.

34. Měření prašnosti, křížové kontaminace a expozičních limitů- měření expozičních limitů – poměrně nový požadavek SVPKriteria přijatelnosti jsou stanoveny metodami:- na základě hodnoty LD50- na základě minimální terapeutické dávky - na základě zavedení tzv. korekčních faktorů

35. DĚKUJI ZA POZORNOST