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Attivazione e deplezione selettiva di linfociti antigene-specifici

Dottorato di Ricerca in MEDICINA MATERNO INFANTILE, PEDIATRIA DELLO SVILUPPO E DELL’EDUCAZIONE, PERINATOLOGIA direttore: prof . A. Ventura. Attivazione e deplezione selettiva di linfociti antigene-specifici. Tutore Dr. Marco Rabusin. Dottoranda Elisa Piscianz. XXIV Ciclo.

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Attivazione e deplezione selettiva di linfociti antigene-specifici

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  1. Dottorato di Ricerca inMEDICINA MATERNO INFANTILE, PEDIATRIA DELLO SVILUPPO E DELL’EDUCAZIONE, PERINATOLOGIAdirettore: prof . A. Ventura Attivazione e deplezione selettiva di linfociti antigene-specifici Tutore Dr. Marco Rabusin Dottoranda Elisa Piscianz XXIV Ciclo

  2. Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) Ag virali altri Ag cellule staminali cellule del donatore GvI GvT trapianto GvHD attecchimento cellule infettate cellule tumorali cellule del ricevente ricevente cellule target

  3. Obiettivi dello studio Mettere a punto un metodo per identificare e depletare i linfociti T allo-reattivi • attivazione delle cellule Ag-specifiche • inibizione o killing delle cellule attivate Identificare le condizioni migliori per: entro 48-72 ore risparmiare le cellule resting

  4. Mixed Leukocyte Reaction (MLR) linfociti responder cellule stimolatrici cellule allo-geniche da donatore dal ricevente LCL-EBV cellule dendritiche farmaci allo-deplezione specifica Analisi: • vitalità: 7AAD • proliferazione: 3H-Thy, CFSE

  5. Farmaci • Folate methabolism inhibition • Methotrexate(Genestier L, J Clinical Investigation, 1998) • JAK pathway inhibition • Tasocitinib(Manshouri T, Cancer Science, 2008) • Membrane electron transport inhibition • Phenoxodiol(Herst PM, Haematologica, 2009) • GSH depletion • 3-HAA (Lee SM, Immunology Letters, 2010) • Proteasome inhibition • Bortezomib(Blanco B, Blood, 2006)

  6. Screening dei farmaci killing cellule attivate tossicità cellule resting • 3-HAA • metabolita Trp (IDO enzyme) • deplezione GSH • associazione con MnCl2 (Hiramatsu R, J Cellular Biochemistry, 2008) • Bortezomib • inibitore del proteosoma • compromette via IFk – NF-kB

  7. 3-HAA e MnCl2 stimolazione con LCL-EBV deplezione con 3-HAA/MnCl2 60 ore vitalità: 7AAD proliferazione: 3H-Thy Piscianz et al, Int. Immunopharmacol. 2011

  8. 3-HAA, MnCl2, Bortezomib stimolazione con LCL-EBV deplezione con 3-HAA/MnCl2/Bortezomib 60 ore vitalità: 7AAD proliferazione: 3H-Thy Piscianz et al, Int. Immunopharmacol. 2011

  9. Stimolazione con DCs e deplezione con farmaci non stimolato non stimolato + 3-HAA/MnCl2 PHA PHA + 3-HAA/MnCl2 MLR MLR + 3-HAA/MnCl2

  10. Test di re-stimolazione stimolazione con DCs deplezione con 3-HAA/MnCl2 60 ore re-stimolazione (DCs 1st e DC 3rd) 60 ore vitalità : 7AAD proliferazione: CFSE

  11. Conclusioni e prossimo futuro… • metodo attuabile • somministrazione/associazione dei farmaci modulabile emivita dei farmaci dopo deplezione • risposta a patogeni • Treg

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