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Métabolisme des xénobiotiques chez les suidés

Métabolisme des xénobiotiques chez les suidés. TT MTB. Cécile Masselot Julie Dupau. Introduction. Métabolisation  protection de l’organisme contre les effets toxiques des xénobiotiques 1 ère phase : fonctionnalisation par les cytochromes P450 xb apolaires  xb polaires

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Métabolisme des xénobiotiques chez les suidés

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Presentation Transcript

  1. Métabolisme des xénobiotiques chez les suidés TT MTB Cécile Masselot Julie Dupau

  2. Introduction • Métabolisation  protection de l’organisme contre les effets toxiques des xénobiotiques • 1ère phase : fonctionnalisation par les cytochromes P450 xb apolaires  xb polaires 2ème phase : conjugaison avec des agents endogènes 3ème phase : transport par des protéines Quelles sont les particularités du métabolisme des xénobiotiques chez les suidés ?

  3. P450 réductase NADPH2 NADP NADPH2 + R-H + O2 R-OH + H20 + NADP CYP450 Cytochrome P450

  4. Cytochrome P450 Superfamille multigénique 3 familles chez le porc : CYP 1, 2, 3 Isoformes : CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 Expression tissulaire Expression : Foie (+++) : 70 % dans le RE des hépatocytes Poumons, intestin, rein (++) Peau, placenta (+)

  5. Cytochrome P450 • Principales réactions catalysées par les cytochromes • Oxydations : • Hydroxylations aliphatiques alcools primaires et secondaires • Hydroxylations aromatiques  phénols • N-hydroxylations  hydroxylamines • O-désalkylations, N-désalkylations, S-désalkylations  aldéhydes • Désaminations  cétones • S-oxydations  sulfoxydes • Déchlorations réductrices • Désulfurations oxydatives

  6. Cytochrome P450 • Réductions : • Azoréductions • Nitroréductions • Carbonylréductions Hydrolyses : • Esters • Amides

  7. Cytochrome P450 Activation ou désactivation des xénobiotiques Activation : CYP1A2 (activité 7-étoxyrésofurine) CYP2C19 (activité méphénitoïne) CYP2E1 (activité chloroxazone) CYP3A4 (activité testostérone) CYP2D6 (activité débrisoquine) Désactivation : CYP2D6 (activité codéine)

  8. Cytochrome P450 Exemple : activité du CYP2C19 : métabolisation du diazepam Protocole expérimental : Incubation de 50 μg/mL avec des hépatocytes de porc Prélèvements à des temps différents et mesure des concentrations en diazepam et ses métabolites

  9. Cytochrome P450 Résultats : % diazepam métabolisé par jour Quantité de métabolites formés (μg/jr) Jour 1 Jour 4 Jour 1 Jour 4 Jour 8 Jour 8 Détoxification par les hépatocytes des suidés Principaux métabolites formés par les hépatocytes des suidés

  10. Cytochrome P450 Variations inter-individuelles • Polymorphisme génétique des cytochromes P450 (métaboliseurs lents vs rapides) • Sexe (Ex : CYP2E1 4 fois plus efficace chez les femelles que chez les mâles) • Age • Pathologies • Facteurs externes (environnement, aliments, médicaments)

  11. UDP-GT R-Z-H + UDP-GA R-Z-β-D-glucuronide+ UDP Réactions de phase II Glucuronoconjuaison • Substrats : -OH, -NH2, -SH, -COOH Spécificité de substrat variable • Enzymes : UDP-glucuronyl tranférases (UDP-GT) Dans cytosol et RE Ubiquitaires et inductibles • Elimination urinaire ou fécale

  12. NAT R-NH2 + CH3-CO-S-CoA R-NH-CO-CH3 + SH-CoA Réactions de phase II N-acétyl conjugaison • Substrats : -NH2 Spécificité de substrat variable • Enzymes : N-acétyl-tranférases (NAT) Dans cytosol Ubiquitaires et localisées, inductibles • Acétyleurs lents vs acétyleurs rapides

  13. MT SAM + R-ZH R-Z-CH3 + S-adénosyl cystéine Réactions de phase II Méthyl conjugaison • Substrats : -OH, -NH2, -SH • Enzymes : N, O, S-méthyltranférases (MT)

  14. Réactions de phase II Conjugaison aux acides aminés • Substrats : -NH-OH, -COOH • -COOH : conjugaison avec NH2 de la glycine, de la glutamine, de la taurine • détoxification • -NH-OH : conjugaison avec COOH de la sérine et de la proline  toxification Spécificité des suidés • Pas de sulfoconjugaison et de glutathion-conjugaison

  15. Exemple : l’halothane Structure et rôles de l’halothane • Composé halogéné : • Utilisation : anesthésie gazeuse Métabolisation de l’halothane • 22 à 24 % métabolisé par les CYP4502E1 • 2 voies : - en condition d’anaérobie : réduction, obtention d’un métabolite actif  hépatotoxicité de type I - en condition d’aérobie : oxydation, obtention du trifluoroacétyl (TFA)  hépatotoxicité de type II en l’absence de glutathion conjugaison

  16. Hépatotoxicité de type II TFA F O F C C Cl F Effets toxiques directs : [transaminase]plasma Oxydation par CYP4502E1 Effets immunotoxiques : Liaison avec les lysines des protéines membranaires ↔ Ag  Réaction auto-immune  Nécrose cellulaire

  17. Conclusion Phase I : peu de différences avec les autres espèces et notamment l’homme (xénogreffes) Phase II : pas de sulfoconjugaison et de glutathion-conjugaison  Conséquences importantes lors de l’administration de certains xénobiotiques (halothane mortel)

  18. Merci de votre attention Et puis : tout est bon dans le cochon !!!

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