1 / 45

PATOFYZIOLOGIE JATER

PATOFYZIOLOGIE JATER. Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002. * Funkční rezerva jater * Regenerační schopnost jater. Poškození jater. HBV. - poškození hepatocytů, porušená funkce - zánik hepatocytů - úbytek funkčního parenchymu

zeke
Download Presentation

PATOFYZIOLOGIE JATER

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PATOFYZIOLOGIE JATER Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002

  2. * Funkční rezerva jater * Regenerační schopnost jater

  3. Poškození jater HBV - poškození hepatocytů, porušená funkce - zánik hepatocytů - úbytek funkčního parenchymu - ovlivnění/aktivace ostatních buněk - změna jaterní architekturyBV - narušení průtoku krve játry Příčiny jaterního poškození Mechanismy virového poškození jater * viry * alkohol * cirkulační poruchy * metabolické choroby * hepatotoxické látky vč. léků * nádorové postižení * systémové choroby * přímé - nekróza buněk (HAV) * nepřímé, zprostředkovanéimunitními mechanismy, apoptózou, Fas systémem

  4. produkce cytokinů průnik endotoxinu ­permeabilita střeva nutriční deficience ETANOL alterace membrán metabolismus indukce cyt P450 poruchy detoxikace a inaktivace dysfunkce organel imunol. stimulace ­ NADH/NAD acetaldehyd ­ syntéza mast.kys. enzymové poruchytoxicitaporuchy mitochondrií atd. kyslíkové radikály Ż beta-oxidace Ż glukoneogeneze

  5. Cirkulační poruchy * stagnace krve pravostranné srdečníselhání – muškátová játra * výrazná hypoperfuze, např. při šoku Metabolická onemocnění * hemochromatóza * porfyrie * Wilsonova choroba * glykogenózy * tezaurózy

  6. Wilsonova choroba(hepatolentikulární degenerace) AR dědičné onemocnění (1:30 000) s poruchou metabolismu mědi porucha exkrece mědi z jater hromadění mědi v játrech, mozku a dalších orgánech nízká koncentrace ceruloplasminu Neuropsychiatrické postižení The entire March 1912 issue of Brain was devoted to S. A. Kinnier Wilson's description of familial hepatolenticular degeneration. On the left is one of Wilson's original patients, demonstrating the characteristic posture of the arms and hands and fixed facial features with involuntary mouth opening. On the right is the cut brain of one of Wilson's patients, showing bilateral degeneration of the lenticular nuclei.

  7. Jaterní postižení - akutní až fulminantní hepatitida - chronická aktivní hepatitida - cirhóza Kayerův-Fleischerův prstenec ATP7B gen na 13. chromozomu P typ, měď transportující ATPázy známo několik desítek mutací Model of the function of the Wilson ATPase in the hepatocyte. At steady state, the ATPase is localized to the trans-Golgi network but with elevated copper concentrations is redistributed to a vesicular compartment in the cytoplasm. As copper is accumulated, the decreasing concentration in the cytoplasm signals return of the ATPase to the trans-Golgi network and excretion of copper into the bile

  8. Hemochromatóza větš. AR dědičné onemocnění (až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnou penetrancí) nadměrná resorpce železa ve střevě hromadění železa v játrech, pankreatu, srdci, hypofýze a dalších orgánech Nejč. příčinou je mutace HFE molekula I. třídy HLA (6. chromozom) ve spojení s transferinovým receptorem (TfR), snižuje jeho afinitu k transferinu Méně časté jsou mutace dalších molekul, např. 2-mikroglobulinu, TfR2

  9. Porfyrie onemocnění s porušenou syntézou porfyrinů a jejich hromaděním (ev. hromaděním prekurzorů) některé – zejm. PCT (porphyria cutanea tarda) – mají zvýšený výskyt cirhózy a ev. karcinomu jater Kromě akumulace porfyrinů je v játrech zvýšen i obsah železa Chemikálie, toxiny, léky * tetrachlormethan a jiná rozpouštědla * faloidin * PARACETAMOL = ACETAMINOFEN * mnoho dalších… !!!

  10. Reakce jater na poškození

  11. poškozující faktory reakce jater onemocnění jater

  12. “2. úder” Působení některých cytokinů závisína aktuálním stavu tkáně Proto kombinace alkohol + viry toxiny + viry toxiny + alkohol apod. výrazně zvyšují riziko vzniku závažného poškození N.Engl.J.Med., 343 (Nov. 2000), No. 20

  13. REZOLUCE Aktivovaná HSC receptory pro cytokiny produkce cytokinů ztráta retinoidů exprese svalového  aktinu produkce kolagenázy Apoptóza Klidová HSC degradace extracelulární hmotyprodukce kolagenuproliferacezvýšená kontraktilitafibrogeneze chemotaxe leukocytů PDGF, TGF autokrinní sekrececytokinů TIMPsTGF ET-1MMP-2 PDGF MCP-1 Kupfferovy buňky hepatocyty IL-6 poškození INICIACE PERPETUACE PROGRESE

  14. Cholestáza Předpoklady tvorby a vyluč. žluči Játra * transportní mechanismy v hepatocytech * strukturní integrita hepatocytů * energie Odtok žluči * intrahepatální žluč. cesty (dukty) * vývodné žlučové cesty krev žluč střevo

  15. Hlavní součásti žluči * voda * žlučany * fosfolipidy * cholesterol a jiné steroidy * minerály * endogenní látky * exogenní látky vč. léků, toxinů aj. Důležitá vlastnost - fluidita

  16. Bazolaterální membrána * sodíková pumpa * draslíkový kanál * se sodíkem spřažený transport (proton, bikarbonát) * NTCP – sodium-taurocholate cotransporter (přenos konjug. solí žluč. kyselin z portální krve) * OATP1,2 – (sodium independent) organic-anion transporter (nekonjug. žlučany, org. anionty, bilirubin, estrogeny aj.) Kanalikulární (apikální) membrána * MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (ATP depend. vylučování velkých org. kationtů, toxinů, xenobiotik) * MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (fosfolipidový transportér) * BSEP – bile-salt export pump (ATP depend. transport žlučanů, stimulace toku žluči) * MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion transporter (ATP depend. transport organických aniontů vč. bilirubin diglukuronidu)

  17. Příčiny cholestázy * hepatocelulární * kanalikulární (transportéry) * duktulární * extrahepatální

  18. Hepatocyt a transportéry * poškození hepatocytu vč. nedostatku energie * vrozené defekty transportérů * kompetice mezi látkami * ovlivnění exprese transportérů Kromě genetických faktorů i vlivy léků, cytokinů apod. Kromě kompetice se uplatňuje i ovlivnění genové exprese Hereditární poruchy * progresivní familiární intrahepatální cholestáza(PFIC) - typ 1 - MDR3 - typ 2 - BSEP * Dubinův-Johnsonův sy - cMOAT

  19. Kanalikulární poruchy * cholangitidy vč. autoimunitních * granulomy * ischemie * cystická fibróza * nádory … Extrahepatální poruchy * cholelitiáza * tumory Důsledky cholestázy * městnání žluči v játrech * nedostatek žluči ve střevě

  20. Poškození hepatocytů a jater - žlučové kyseliny * detergentní účinek, poškození membrán * aktivace lipázy * vazoaktivní působení * interference s metabolismem, transdukcí * inkorporace do membrán, koval. vazba na proteiny * indukce apoptózy * imunomodulační funkce Výsledkem může být vznik biliární cirhózy - bilirubinmitochondriální rozpojení (uncoupling)ikterus - leukotrienyhemodynamické efektyzánět - měďperoxidace lipidů - cholesterolzměny membránové fluidity

  21. Nedostatek žluči ve střevě * poruchy trávení tuků * malabsorpce, poruchy vstřebávání vitaminů rozp. v tucích a důsledky (hypovitaminózy) - poruchy kalcia, kostí (D) - koagulopatie (K) - porucha epitelů, zraku aj. (A) * acholická stolice Klinické projevy * ikterus * svědění (žlučové kyseliny, endorfiny) * kolikovitá bolest (obstukce žluč. cest, může chybět u intrahepatálních příčin) * důsledky poruchy trávení

  22. Nemoci jater

  23. Hepatitida Etiologie * virové - klasické viry (A,B,C,D,E…) * jiné viry a bakterie (např. CMV, leptospiry) * alkoholická hepatitida Průběh * akutní (ev. fulminantní) * chronický (B, zejm. C) - perzistující (CPH) - aktivní (CAH) – další progrese poškození

  24. akutní perzistence vyléčení chronická aktivita inaparentní ? progrese cirhóza karcinom

  25. Jaterní steatóza, steatohepatitida Alkoholická * přísun energie * metabolické změny * indukce cytochromů * zvýšená produkce TNF Nonalkoholická steatohepatitida (NASH) * inzulinová rezistence, obezita, DM 2. typu, hyperlipoproteinémie * výrazné hubnutí, malnutrice * toxické látky, léky

  26. TUKOVÁ TKÁŇ INZULINOVÁ REZISTENCE HYPERINZULINÉMIE VMK POTRAVA LIPOPROTEINY(VLDL) ­ VMK ­ TG nutriční deficience inzulinmitochondriální dysfunkcedeficience karnitinu ¯  oxidace syntéza MK lipidová peroxidace kyslíkovéradikály glykolýzaKrebsův cyklus Poškození, zánět LPScytokiny

  27. Fibróza jater J. Biol. Chem. 275 (4), 2000

  28. Cirhóza jater * fibróza * nodulární regenerace * ztráta architektury * poruchy krevního průtoku * úbytek funkčního parenchymu

  29. Hepatocelulární karcinom (HCC) * nejč. vzniká v rámci existující cirhózy * etiologie je v zásadě s ci společná- viry (HBV a zejm. HCV) - alkohol a toxiny (např. aflatoxiny) - hemochromatóza, porfyrie - kombinace faktorů * studium na molekulární úrovni

  30. Projevy jaterníchchorob 1) insuficience jaterního parenchymu (“nedostatek funkčních buněk”) 2) poruchy průtoku krve játry - portální hypertenze

  31. Portální hypertenze funkční změny(sinusoidální a extrasinusoidálníkontraktilní elementy) narušení jaterní struktury (architektury) (fibróza, jizvení aj.) zvýšená jaterní rezistence PORTÁLNÍ HYPERTENZE splanchnická vazodilatace efektivní hypovolémie zvýšení průtok portálním řečištěm aktivace endogenních vazoaktivníchmechanismů (noradrenalin, angitogenzin aj.)

  32. Důsledky a hlavní projev portální hypertenze * portokavální zkraty (kolaterály) * překrvení orgánů trávicího traktu * krvácení do GIT * jaterní encefalopatie * ascites * splenomegalie * cirkulační změny * hepatorenální syndrom * spontánní bakteriální peritonitida * rozšíření zkratů a vznik krvácení * shuntová krve (obcházení) mimo játra – krev se dostává přímo do systémové cirkulace - živiny - gastrointestinální hormony - léky - toxické látky exogenní i vzniklé ve střevě

  33. Další projevy * poruchy hemostázy (koagulopatie, trombocytopenie) * anémie * poruchy metabolismu * imunitní poruchy * kožní poruchy * endokrinní poruchy (gynekomastie)

  34. IKTERUS hem Ikterus vznik hemoglobin hemolýza transport(albumin) snížené množství jaterního parenchymu vstup do hepatocytu Gilbertův syndrom poškození/zánikhepatocytů KONJUGACE neonální ikterus (nezralost) Criglerův-Najjarův sy Rotorův sy Dubinův-Johnsonův sy (cMOAT) familiární cholestázy cirhózahepatitida vyloučení z hepatocytu cholestáza transport žlučí

  35. Gilbertův syndrom nekonjugovaná familiární hyperbilirubinémie postihujícíčastěji muže výskyt až několik % v populaci ikterus se může objevit při stresu, hladovění a může simulovat hepatitidu

More Related