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HEPATITE ALCOOLIQUE

HEPATITE ALCOOLIQUE. Cours de DES AIX EN PROVENCE le 8/10/2004 V. Jean-Christophe Montpellier. Introduction. Atteintes hépatiques attribuées à l ’alcool stéatose macro-vésiculaire 80% consommateurs excessifs isolée 10 à 20 % des cas stéatose microvésiculaire

Leo
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HEPATITE ALCOOLIQUE

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  1. HEPATITE ALCOOLIQUE Cours de DES AIX EN PROVENCE le 8/10/2004 V. Jean-Christophe Montpellier

  2. Introduction • Atteintes hépatiques attribuées à l ’alcool • stéatose macro-vésiculaire • 80% consommateurs excessifs • isolée 10 à 20 % des cas • stéatose microvésiculaire • tableau aigue cholestatique réversible • L ’hépatite alcoolique • cirrhose alcoolique

  3. Définition • L ’Hépatite alcoolique est une maladie inflammatoire nécrosante et fibrosante. • Elle peut survenir sur un foie sain une stéatofibrose ou une cirrhose • le diagnostic repose sur l ’histologie hépatique • l ’évolution des formes graves est souvent mortelle

  4. Prévalence • Sur les données de la PBH Varie de 0 – 53 %

  5. physiopathologie • Mécanismes mal connus • 1) Métabolisme de l’éthanol • 2 ) Le stress oxydatif • 3 ) le rôle des endotoxines • 4 ) fibrose • 5 ) prédispositions génétiques et cofacteurs • 6 ) aptoptose hépatocytaire • Journal of gastroenterology and hépatology (2003)

  6. Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol • Alcool métabolite préférentiel pour l ’hépatocyte • déplace les autres substrats lorsqu’ils sont présents • but :élimination de l ’alcool qui est très toxique • altération propriétés physiques des membranes cellulaires • altérations voies intracellulaires de transduction

  7. Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol • Deux voies d ’élimination : • oxydative • non oxydative

  8. Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie oxydative • Voie oxydative • 1er étape éthanol acétaldéhyde • ADH alcool déshydrogénase • isoensymes gastriques (gastroenterology 1996) • hépatocytaire • principale voie chez le sujet non alcoolique • MEOS microsomal ethanol oxydizing system • inclus plusieurs iso-enzymes du cytochrome P450 dont le cytochrome P450 2E1 est le principal constituant • Expression du CYP2E1 est augmentée en cas d ’intox OH chronique • voie d ’oxydation principale en cas d ’intox OH chronique • produit des particules d’oxygène réactives • Catalase dont l activité in vivo est limitée par son cofacteur H2O2 • tous les produits de la voie oxydative peuvent induire des lésions hépatiques

  9. Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol • Toxicité de l ’acétaldéhyde • liaisons covalentes avec des protéines • molécules retrouvées sur des sites des lésions hépatiques chez des sujets alcooliques (hepatology 1994 ) • dégradé par acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH) • polymorphisme génétique de ALDH peut conduire à l ’accumulation acétaldéhyde et promouvoir à la formation de lésions hépatiques • déficit en ALDH2 décrit chez des japonais (hepatology 1991)

  10. Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie non oxydative • induit la formation d’acides d ’éthyl éthers ( FAEE ) • toxicité de ces FAEE peu connue et peu étudiée

  11. Physiopathologie: stress oxydatif • Les causes • radicaux libres produits de l’oxydation de l’éthanol • induction de cytochrome P450 par l ’alcool =diminue l’épuration d’autres substances toxiques • baisse du glutathion (surtout mitochondrial),du b carotène ,vitamine E chez l ’alcoolique

  12. Physiopathologie:stress oxydatif • Conséquences : • interactions avec les acides nucléiques • interactions avec l ’ADN mitochondrial • particulièrement susceptible • déplétion en glutathion • production de TNF alpha

  13. Physiopathologie : endotoxines • Lipopolysaccharide (LPS) • présent sur la surface des BGN • absorbées par le système porte • circule lié LPS binding protéine • activation de la cellule de Kupffer • LPS BP + CD14 présent sur cette cellule • production de médiateurs pro inflammatoires dont TNF alpha • autres médiateurs : NO TxA2 IL6

  14. Physiopathologie : endotoxines • Chez l ’alcoolique • augmentation de la perméabilité intestinale • augmentation du passage du LPS • données expérimentales • surexpression de CD14 • mis en évidence chez les rats nourris avec de l ’alcool (gastroenterology 1998) • Activation accru de la cellule de Kupffer

  15. Physiopathologie:fibrose • Activation des cellules stellaires (cellules de Ito) en myofibroblastes • sécrètent TGF beta • in vitro activation des cellules stellaires • par l ’acétaldéhyde • par les produits de la peroxydation des lipides • par la diminution de l ’activité du glutathion

  16. Résumé physiopath

  17. Physiopathologie : apoptose • cellules apoptotiques mises en évidence dans HA • nombre de cellules apoptotiques corrélé à la sévérité de l ’HA Natori et al J of Hepatol 2001

  18. Physiopathologie : apoptose • -

  19. Diagnostic • clinique • biologique • différentiel • Histologique • De sévérité

  20. Diagnostic clinique • Formes cliniques d ’hépatites alcooliques • Asymptomatiques , pauci symptomatiques • symptomatiques

  21. Diagnostic clinique • Asymptomatiques ou pauci symptomatiques • plus fréquentes que les formes majeures • circonstance de diagnostic • hospitalisation pour une complication de l ’intoxication chronique : polynévrite , DT , AVP • examen systématique : • hépatomégalie • perturbation du bilan hépatique

  22. Diagnostic clinique • Hépatite alcoolique aigue • SG : fièvre sans infection évidente • SF : • douleur hypochondre droit ,épigastre • hépatomégalie dure ou ferme • signes IHC : ictère encéphalopathie • voire ascite CVC sans cirrhose associée • signes d ’intoxication alcoolique : parotidose Dupuytren ,dénutrition ... • Signes cliniques en rapport avec une cirrhose associée

  23. Diagnostic biologique • Cytolyse Elévation des transaminases • modérée 2 à 10 N • 90% ASAT > ALAT • rapport ASAT / ALAT >1 • peuvent être normales • cholestase • Phosphatases alcalines modérée • franche élévation des GGT 20 à 40 N • ictérique élévation de la bilirubine à prédominance conjuguée • baisse du TP et facteur V

  24. Diagnostic biologique • FNS • hyperleucocytose à PNN importante (> 20000) en absence d ’infection • hypo albuminémie • dénutrition • insuffisance hépato-cellulaire • négativité des prélèvements à visée bactériologique , virologiques

  25. Diagnostic formes particulières • Cholestatique • PBH thrombus biliaires abondants intra canal aires et hépatocytaires • subaiguë sclérante et hyaline • nécrose péri-centrolobulaire • associée à un HTP précoce

  26. Diagnostic différentiel • Hépatite • virale • médicamenteuse • CHC sur cirrhose • Angiocholite • triade douleur fièvre ictère • intérêt de l ’échographie voir echoendoscopie ou CPRE pour éliminer ce diagnostic • urgences abdominales

  27. Diagnostic histologique • Signes de souffrance hépatocytaire • clarification • ballonisation • nécrose hyaline ou acidophile • corps de Mallory • inclusions intracytoplasmiques de globules hyalins éosinophiles • très évocateurs de l ’origine alcoolique de l ’hépatite • non pathognomonique (maladie de Wilson ,hépatite à l ’amiodarone..) • non indispensables au diagnostic

  28. Diagnostic histologique • Infiltrat inflammatoire de PNN au contact des lésions hépatocytaires • fibrose siégeant autour des hépatocytes • siège des lésions • région péricentrolobulaire si HAA sur foie sain • périphérie des nodules hépatocytaires lorsque l ’HAA se développe sur un foie cirrhotique

  29. Diagnostic histologique • Lésions associées • Stéatose • Cirrhose , l’HAA est plus souvent associée à une cirrhose qu’isolée • mégamitochondries • Autres hépatopathies • VHC 35 à 40 % buveurs excessifs

  30. Diagnostic histologique • Corps de mallory ballonisation • Fibrose perivenulaire

  31. Diagnostic de sévérité • MDF Maddrey Discriminent Fonction • 4.6X (TQp-TQt)+Bili/17 • MDF >32 désigne un groupe de malades dont le risque de DC est de 50 % à un mois • MELD Mayo End stage Liver disease • 3.8xLn(bili)+11.2XLn(INR)+9.6xLn(créat) > 11 • Aussi spécifique mais plus sensible MDF • étudie INR et la créat • Bili > 8mg + ascite ( le plus sensible le plus spécifique • BMC gastroenterology2002

  32. Évolution pronostic • globale • 15 % de DC à 1 mois • 39 % de DC à 1 an • HAA sévère 50% DC à un mois

  33. Évolution pronostic • Causes de DC • Hépatiques : hémorragie ,encéphalopathie • Extra hépatique : infections • Rôle de l’abstinence • Facteur majeur d’influence pour la survie • HA non abstinent 38 % progressent en cirrhose dans un délai de 18 mois (Prog liver dis 1972) • Bénéfice moins évident en cas cirrhose constitué • Pronostic plus péjoratif chez les femmes

  34. Évolution pronostic • Histologique (Galambos gastroenterology 1972) • 16 patients biopsies itératives • Pas d’amélioration en 4-5 semaines • 5 non abstinents • 2/5 cirrhose à 18 mois • 3/5 HAA persistantes • 11 abstinents • Amélioration progressive des lésions • Persistance de lésion à un an 6/11 • 2/11 ont développé une cirrhose

  35. Traitement • Le traitement des formes mineures et modérées : pas de traitement spécifique • Le traitement des formes sévères justifient un traitement spécifique

  36. Traitement prise en charge commune • Arrêt de l’intoxication alcoolique • Prévention des complications du sevrage • Bilan de la toxicité digestive et extra digestive de l’intoxication chronique • Surveillance • GGT ½ normalisation en quelques semaines • VGM normalisation en quelques mois

  37. Traitements spécifiques • Corticoïdes • Soutient nutritionnel • Pentoxyfilline TRENDAL • Infliximab REMICADE • Etanercept ENBERL • Autres traitements • Transplantation hépatique

  38. Traitement spécifique : corticoïdes • Intérêt thérapeutique • Effet anti inflammatoire et anti fibrosant • Diminue taux sanguin ICAM-1 impliqué dans le chimiotactisme hépatique des PN • Augmente la production d’albumine

  39. Traitement spécifique : corticoïdes • Contre verse • 13 essais randomisés : 4 positifs en faveur de la corticothérapie • 4 méta analyses 3 positives 1 négative • Recommandations actuelles • Prednisolone 40 mg/j pendant un mois • HAA sévère MDF > 32 • HAA avec encéphalopathie • Critères de bonne réponse : • pas hémorragie digestive ou d’insuffisance rénale à l’admission • Infiltrat PNN important ,PNN sanguin élevés • Patient jeune

  40. Traitement spécifique : assistance nutritionnelle • Intérêt thérapeutique • Correction des carences • Renforce la perméabilité aux endotoxines • Gastroenterology mars 2001Foody et al. • 2 groupes HAA sévère • Nutrition entérale par SNG • Nutrition orale stimulée + corticothérapie • Pas de différence entre les deux groupes • Plus de complications précoces post thérapeutiques avec le groupe cortisoné • Association corticoïde + assistance nutritionnelle: • Meilleure tolérance de la corticothérapie

  41. Traitement spécifique : assistance nutritionnelle • Modalités • 30 Kcal/kg/j • 1 gr/kg/j protéine • Voie : • orale ou entérale • Parentérale avec réserve = risque infectieux

  42. Traitement spécifique : Pentoxyfylline (TRENDAL*) • Inhibiteur phosphodiestérases • Diminue la viscosité sanguine • 400mg x 3 / j • Inhibition TNF alpha • directe (diminue la transcription ARNm) • Indirect (diminue production cytokynes il-8,il-6..)

  43. Traitement spécifique : Pentoxyfylline • Données expérimentales • Avriviadis et al. Gastroenterology 2000 • HAA sévère • PTX vs placebo • Augmentation survie grp PTX • Moins de Sd hépatorénal • Puis • PTX + corticoïdes vs corticoïdes + placebo • Réduction de mortalité • Réduction incidence syndrome hépatorénal

  44. Traitement spécifique : anti TNF alpha infliximab • Etudes préliminaires • Tilg et al.N. J hepatol 2003 • Sphar et al N.Eng.J.Med2000 • En faveur d’un bénéfice de l’anticorps ( baisse MDF , IL6IL8) • Mais l’essai multicentrique Français interrompu par AFSSAPS (octobre 2002) • Problème exclusion dans les essais préliminaires des formes très sévères • Utilisation de forte dose infliximab dans l’essai multicentrique • Baisse de l’immunité = infections opportunistes • Publication hépatology 2004

  45. Traitement spécifique : Etanercept ENBERL* • Récepteur soluble TNF alpha • Étude pilote Am J of Gastroenterology fev2004 Narayanan et al • Baisse taux IL6 • Peut être moins de complications infectieuses

  46. Autres traitements • Vitamine E (Mezey J of Hépatology jan04) • Pas d’amélioration des test hépatiques dans les formes modérées • Colchicine • N’améliore pas la survie ,les DC liés au foie et risque d’effets secondaires non indiqués dans l’hépatite alcoolique • PTU non recommandé • Insuline glucagon non recommandé

  47. Traitement spécifique : transplantation hépatique • A 2 ans pas de différence statistiquement significative pour les sujets traités ou non par corticoïdes pour un HAA sévère • Le pronostic de ces patients est le même que celui des cirrhoses alcooliques • Abstinence de six mois est communément admise

  48. Conclusion • L’Hépatite alcoolique • Fréquente • Rarement isolée • Hétérogène dans sa gravité • Les formes graves ont un mauvais pronostic à court terme • L’arrêt de l’intoxication est la mesure clef • Les corticoïdes font partie du traitement des formes sévères • Les nouvelles thérapeutiques immunologiques trouveront leur place dans la prise en charge

  49. FIN

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