Maladie Thrombo-Embolique et Grossesse

1. Maladie Thrombo-Embolique et Grossesse Agnès LE QUERREC Laboratoire d’hématologie CHU Côte de Nacre CAEN

2. Hémostaseet grossesse • Modifications de l’hémostase au cours de la grossesse • Augmentation du pouvoir hémostatique • Hémostase primaire: FvW • Hypercoagulabilité • Apparition d’une RPCa acquise • Diminution du taux de Protéine S • Hypofibrinolyse • Protection contre les conséquences de la survenue d’une hémorragie

3. Quelles thromboses au cours de la grossesse ? • Thromboses veineuses profondes des membres inférieurs • Embolie pulmonaire • Thromboses veineuses superficielles Incidence : 1 pour 1000 grossesses Embolie pulmonaire : une des premières causes de mortalité maternelle en Europe occidentale

4. Épidémiologie des thromboses de la grossesse • TVP anténatales sont plus fréquentes que celles survenant en post-partum (6 semaines) • Lever précoce et meilleure prévention • Mais: 40% des thromboses surviennent après la sortie de l’hôpital • Répartition des thromboses selon le terme • Premier trimestre: 25% • Deuxième trimestre: 50% • Troisième trimestre: 25%

5. Caractéristiques des thromboses de la grossesse • Dans 80% des cas • Membre inférieur gauche • Compression de la veine iliaque gauche par l’artère iliaque droite • Localisation proximale ilio-fémorale: 72% • Risque élevé d’embolie pulmonaire • Insuffisance veineuse secondaire • Dans 2/3 des cas • Maladie post-phlébitique secondaire • Fréquence des TVS identique • Surviennent moins fréquemment à gauche • Au niveau de la cuisse: risque d’embolie pulmonaire • Plus fréquentes en post-partum

6. Quand la thrombose survient... • Facteurs de risque maternels • Facteurs de risque liés à la grossesse • Type de délivrance • Anomalies constitutionnelles ou acquises de l’hémostase Thrombose au cours de la grossesse ou du post-partum

7. Définitions Thrombophilie • MTEV personnelle ou familiale • Thromboses avant 45 ans • Tendance à la récidive • Localisation inhabituelle • Au moins un facteur de risque génétique MTEV acquise • Pas d’ATCD familial • Facteur de risque biologique acquis (APL) MTEV familiale idiopathique • Pas de FR génétique identifié • ATCD familiaux

8. FR préexistants à la grossesse La grossesse augmente d’un facteur de 10 le risque thrombotique • Age > 35 ans • Poids > 80kg • Varices ( attention au risque d’aggravation) • Antécédents familiaux de thrombose • Antécédents personnels de TVP ou TVS • Évaluation individuelle du risque de récidive au début d’une nouvelle grossesse • Thrombophilie héréditaire ou acquise

9. Classification du risque de MTEV maternelle

10. Thrombophilie et grossesse • Fréquence des thromboses pendant la grossesse (ante-partum/post-partum) 1°/oo • soit 8 TVP et 2 EP pour 10 000 grossesses • Une thrombophilie est retrouvée dans 50% des thromboses survenant au cours de la grossesse. • Thrombophilie et Grossesse ne sont pas toujours associées à la survenue d ’une TVP - EP.

11. Thrombophilie héréditaire • Problématique récente • Il y a 20 ans les obstétriciens n’avaient aucun problème avec les thrombophilies héréditaires…. • La seule anomalie décrite alors était le déficit en Antithrombine • rarement retrouvé

12. Depuis 1993…. • Nombreuses causes de thrombophilies héréditaires ont été décrites • Déficit en Protéine C et Protéine S • Résistance à la protéine C activée, Facteur V Leiden • Mutation 20210 A du gène de la prothrombine

13. Bilan biologique à la recherche d’une thrombophilie héréditaire ou acquise Héréditaire • Dosage de l’Antithrombine • Dosage des Protéines C et S • Recherche de la mutation F V Leiden • Recherche de la mutation G 20 210 A du gène du Facteur II Acquise: Syndrome des anti-phospholipides • Recherche d’un anticoagulant circulant (LA) • Recherche d’anticorps anticardiolipines (ACL)

14. Prévalence et risque relatif des principaux facteurs génétiques de MTEV

15. Thrombophilie et première thrombose au cours de la grossesseMartinelli et al, Thrmob Haemost 2002;87:791-5 • Étude cas/témoins • 119 femmes ayant eu une TVP ou EP au cours d ’une grossesse ou en post-partum. • Le risque relatif de développer un épisode thrombotique au cours de la grossesse en cas de thrombophilie est de 9.1 • Facteur V Leiden 10.6 • F II G20210A 2.9 • AT, PC ou PS 13.1 • Risque identique en ante-partum ou en post-partum • Moment de survenue des thromboses: • 43% en ante-partum (22-35-43) • 57% en post-partum (47% après des césariennes)

16. Risque thrombotique au cours de la grossesse et thrombophilie héréditaire • AT 1/2.8 • PC 1/113 • PS pas de données • V Leiden hétérozygote 1/500 • G20210A hétérozygote 1/200 • V Leiden homozygote 15,8% • V Leiden+ G20210A 4% Thromb Haemost 1997; 78: 1183-8 NEJM 2000;342(6): 374-80 Thromb Haemost 2001; 86: 800-3

17. Thrombophilie et risque de récidive au cours de la grossesse après une première thromboseBrill-Edwards et al, NEJM 2000;343:1439 • Étude prospective de 125 femmes avec un antécédent de TVP ou EP sans thrombophilie connue. • Prophylaxie en post-partum uniquement: warfarin (INR 2-3) pendant 4 à 6 semaines. • 3 récidives en ante-partum: 2.4%, 2TVP et 1 EP • 3 récidives en post-partum Taux de récidive (%) TVP idiopathique+Thrombophilie 20  " sans thrombophilie 7.7 TVP avec FR temporaire+Thrombophilie 13  " sans Thrombophilie 0

18. Prise en charge d’une femme PC, PSF V Leiden ou F II 20210AObstet Gynecol 2002;99: 333 • En l’absence d’antécédent thrombotique • Pas de prophylaxie ante-partum • prophylaxie post-partum durant 4 à 6 semaines • parent au premier degré affecté • césarienne • Si antécédent de TVP ou EP • HBPM prophylaxie en ante-partum • AVK 4-6 semaines post-partum

19. Facteurs de risque liés à la grossesse • La parité >3 • Grossesses multiples • Immobilisation stricte • Pré-éclampsie • Césarienne en urgence • Hémorragies de la délivrance • Stimulation ovarienne

20. Diagnostic • Diagnostic objectif crucial • Prise en charge immédiate • Choix d’une contraception après l’accouchement • Surveillance des grossesses ultérieures • Signes cliniques • Œdème, crampes, dilatation des veines superficielles, douleurs du mollet • Stase veineuse isolée sans phlébite Femmes enceintes symptomatiques Prévalence des TVP=8%

21. Diagnostic • Signes cliniques d’une thrombose iliaque gauche • Symptomatologie unilatérale • Sensation de lourdeur • Douleur évoquent • Lombosciatalgie • Œdème de jambe ou de cuisse Les D-Dimères ne peuvent pas être utilisés

22. Diagnostic de TVPquel examen prescrire ? • Écho-Doppler veineux • Sensibilité de 100% • Localisations jambières, poplitées et fémorales • Exploration systématique et complète de l’étage iliaque en particulier à gauche. • Phlébographie • À défaut • IRM

23. Suspicion d’Embolie pulmonaire • Scintigraphie de ventilation perfusion • Examen peu irradiant • Isotope à ½ vie courte • Faible passage transplacentaire • Possibilité de répéter l’examen Étude: 120 femmes enceintes avec suspicion d’EP Scintigraphie haute probabilité:1.8% ne permet pas d’affirmer le diagnostic: 24.8% normal: 73.5% Chan et al, Arch Inter Med 2002

24. Suspicion d’Embolie pulmonaire • Écho-doppler des membres inférieurs • La découverte d’un thrombus: en faveur d ’une embolie pulmonaire • Angiographie • En cas de forte suspicion clinique sans preuve objective

25. Suspicion d’Embolie pulmonaireAttitude pragmatique • Suspicion clinique persistante • Sans signes objectifs • Commencer un traitement • Refaire les examens 7 jours plus tard • S’ils sont toujours négatifs • Arrêter le traitement GreerIA, Lancet 1999

26. Femme avec antécédent thrombotique • Faire un bilan de thrombophilie • Étudier les circonstances d ’apparition de la thrombose • +/+ou+/- • AT ou double anomalie: HBPM prophylaxie active ante-partum +AVK 6 semaines minimun en post-partum • Si thrombophilie moins sévère ou TVP idiopathique, HBPM prophylaxie en ante-partum et AVK 6 semaines post-partum -/+ Pas de traitement ante -partum Prophylaxie post-partum

27. Patientes avec ATCD de MTEV Dans tous les cas: contention élastique

28. Patientes asymptomatiques de MTEV avec thrombophilie biologique ** *SAPL : HBPM + Aspirine ** : Contention élastique

29. Un dépistage systématique du F V Leiden est-il justifié avant une grossesse chez une femme ayant des antécédents familiaux de thrombose?Middeldorp, Ann Intern Med 2001;135:322-27 • Étude prospective de 470 porteurs asymptomatiques de la mutation F V Leiden, tous parents au premier degré de 274 sujets symptomatiques. Suivi minimum: 18 mois • Incidence d ’événements thromboemboliques veineux 0,58% (CI, 0,26%-1,10%) par an • 17 grossesses • 1 prophylaxie ante-partum et 6 post-partum • Aucune thrombose Un dépistage uniquement en cas d ’antécédents thrombotiques familiaux majeurs, afin de définir l ’attitude thérapeutique en postpartum

30. Quel traitement anticoagulant? • En cas de survenue d’une TVP ou d’une EP • En prévention pendant la grossesse • En prévention en post-partum

31. HBPM= Anticoagulantde la grossesse • HBPM • Extension de l’AMM à partir du second trimestre • Quelle HBPM ? • Enoxaparine: Lovenox® Lepercq et al Br J Obst Gyn 2001;108:1134-40 • Daltéparine: Fragmine® • Quelle dose? • Prophylaxie standard : Prévention d’un risque élevé • 4000UI de Lovenox • 5000UI de Fragmine • Adaptée à l ’activité Anti Xa (0.3-0.5UI/ml) Br J Haematol 2001;114:512

32. Héparine standard • Pas de problème légal au premier trimestre • Difficulté des contrôles • Au minimum 2 injections/jour en prophylaxie • Risque accru de Thrombopénie induite par l’héparine • Ostéoporose • Risque d’alopécie

33. Héparine et risque d’ostéoporose • Sous HNF prolongée • 30% des femmes perdront 10% de leur masse osseuse • phénomène réversible • 2% auront des fractures vertébrales symptomatiques • Dalteparine/HNF en prophylaxie active • seule HNF entraîne une diminution significative de la densité osseuse, 2/23 cas ont souffert de fractures vertébrales • Autre étude avec HBPM: 1 fracture sur 160 grossesses

34. AVK • Au cours du premier trimestre (6 à 9 SA) les AVK peuvent provoquer une embryopathie chez 30% des enfants exposés. • Risque hémorragique en fin de grossesse • Effet tératogène sur de système nerveux central Wesseling Thromb Haesmost 2001;85: 609-13 Étude cas/témoins d ’enfants ayant été exposés aux dérivés coumariniques au cours de la grossesse. Dans la majorité des cas aucun effet significatif sur la croissance et le développement à long terme. Le risque d ’atteinte neurologique mineure ou de QI<80 est cependant supérieur chez les enfants exposés.

35. Thrombophilie héréditaire, AVK et grossesse • Ce traitement n’est que très rarement indiqué en prévention et dans le traitement des TVP ou EP de la grossesse. • Réservé aux patients ayant des prothèses valvulaires mécaniques.

36. Prise en charge du péri-partum • Si anesthésie péridurale • provoquer l’accouchement • Arrêt de l’HBPM • 12 H avant si prophylaxie • 24 H avant si curatif • Si risque thrombotique majeur • Relais par HNF • arrêt 6 H avant l ’anesthésie péridurale • Reprise rapide du traitement en post-partum

37. Réponses • Quelles femmes traiter ? • Déficit en AT, double déficit • Femmes avec antécédent de TVP idiopathique • Quand les traiter ? • Ante-partum • Post-partum : 6 semaines • Comment les traiter ? • HBPM • Contention élastique • Limite les syndromes postphlébitiques

38. Conclusions • En terme d ’Evidence-Based-Medecine le niveau de recommandation est bas: C • Beaucoup de cas particuliers • Antécédents • Mode de survenue • Type de thrombophilie • Approche multidisciplinaire • La femme a aussi la parole • Envisager des études….