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Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse

Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS. Traitement anticoagulant initial par héparines et relais AVK de la maladie thrombo-embolique veineuse. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS. Introduction MTEV.

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Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse

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  1. Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

  2. Traitement anticoagulant initial par héparines et relais AVKde la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

  3. Introduction MTEV • • MTEV : “une seule et même maladie qui associe EP et TVP” • • Traitement absent ou inadapté = risque EP fatale ou récidive TE • • Objectifs du traitement : rapport bénéfice <—> risque • récidive TEhémorragies  • —> Prévenir extension locale thrombus • embolisation • récidive thrombose et/ou embolie • • Quatre modalités pour MTEV traitement anticoagulant • traitement thrombolytique • interruption cave • chirurgie

  4. Traitement anticoagulant initial (1) • • Traitement anticoagulant • Baritt 1960 : EP suspectée cliquement • HNF10 000 U iv / 6h pendant 36h puis nicoumalone 2 semaines • traitementcontrôle sans traitement • décès0 %26 % • • Traitement initial par héparine • Brandjes 1992 : TVP proximale • HNF 7 j + coumarineplacebo + coumarine • récidive TE 4/60 7%p=0,058 12/60 20% • hémorragies3%NS5%

  5. Traitement anticoagulant initial (2) • • Traitement initial par héparine à dose adéquate • Hull 1986 : TVP proximale — HNF iv continue versus HNF sc • réponse anticoagulante • thérapeutiqueinfrathérapeutique • récidive TE 1/62 1,6%p< 0,001 13/53 24,5%

  6. Nomogrammes d’administration : HNF iv continue • • Nomogramme non ajusté au poidsCruikshank 1991, Hull 1992 • Bolus iv : 5 000 U puis perfusion iv : 30 000 U/j • ajustement sur TCA ou héparinémie • • Nomogramme ajusté au poidsRaschke 1993 • Bolus iv : 80 U/kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h • ajustement sur TCA ou héparinémie • Blus : saturation des sites de fixation non spécifiques de l’héparine • ==> Obtention réponse anticoagulante thérapeutique • ==> Prévention récidive TE • nomogramme > absence nomogramme • ajustement poids > non ajusté au poids

  7. HNF iv continue versus HNF sc • • Efficacité : récidive TE • Risque : hémorragie • • Mode d’administration • Bolus iv : 5 000 U puis 17 500 U sc / 12h • ajustement sur TCA ou héparinémie • • Dose moyenne pour obtention réponse anticoagulante thérapeutique • 35 000 U/j 32 000 U/j • en 2 injections sc • • Réduction biodisponibité: SC 90% <—> IV 100 % —> identiques

  8. Surveillance biologique du traitement par héparines • • Numération plaquettaire: 2 fois / semaine pendant 3 semaines • dépistage thrombopénie induite par l’héparine TIH • • Héparine non fractionnée • TCA 1,5 à 2,5 fois contrôle • héparinémie : 0,3 — 0,7 U anti-Xa / ml • • Héparines de bas poids moléculaire • héparinémie 4 à 6 h après injection sc • âges extrêmes • poids extrêmes • insuffisance rénale : accumulation

  9. HNF • • Fixations non spécifiques des héparines (polyanion)  antithrombine • — cellules : endothélium, SRE  catabolisme • — protéines plasmatiques dont certaines sont “protéines inflammation” • HRP,vitronectine, fibronectine, lipoprotéines, • fibrinogène, FP4, Gd multimères de v WF • • Biodisponibilité réduite pour interaction avec antithrombine : bolus • • Clearance, T1/2 dose-dépendantes • • Variabilité dose-réponse anticoagulante : monitoring biologique HBPM • Clearance rénale, T1/2 dose-indépendantes • Biodisponibilité maximale • Prédictibilité dose-réponse anticoagulante : dose ajustée au poids sans monitoring biologique

  10. Résistance HNF • HNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutique • augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins • Dissociation TCA  héparinémie liée  facteur VIII • Ajustement sur héparinémie ou recours HBPM

  11. Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPM Traitement curatif TVP Métananalyse de Leizorovicz 1997 Patients Etudes Réduction Risque relatif p Valeurs Absolues Risque (95 % IC) HNF HBPM - 31,5% Mortalité globale 3333 20 0,7 (0,50 — 0,98) 0,035 5,4 % 3,7 % - 51,6% Hémorragies majeures 3333 20 0,59 (0,35 — 0,98) 0,042 3,1 % 1,5 % - 37,5% Extension du thrombus 1547 12 0,65 (0,44 — 0,96) 0,03 9,6 % 6,0 % - 27 % Récidives TE 3333 20 0,77 (0,55 — 1,08) 0,13 5,2 % 3,8 % Métananalyse de Dolovich 1997 Patients Etudes Risque relatif p (95 % IC) Mortalité globale 3835 12 0,74 (0,57 — 0,97) 0,032 Hémorragies majeures 3835 12 0,55 (0,29 — 1,03) 0,06 Récidives TE 3835 12 0,85 (0,65 — 1,12) 0,26

  12. Comparaison des méta-analyses HNF versus HBPM Mortalité globale : HBPM > HNF Hémorragies majeures : HBPM  HNF Récidives thrombo-emboliques : HBPM  HNF Leizorovicz 1997 Dolovich 1997

  13. Patients Valeurs absolues Odds Ratio p Réduction p Nombre HNF HBPM Risque Absolu patients [IC 95 %] [IC 95 %] à traiter Récidives TE 3566 5,4% 4,6% 0,85 [0,63 à 1,14] NS TVP 0,85 NS EP 0,84 NS Hémorragies majeures 3674 1,9% 1,1% fixed-effects model 0,57 [0,33 à 0,99] 0,047 0,61% [-0,04 à 1,26] NS random-effects model 0,71 [0,40 à 1,27] NS Sources de variation : HBPM (Tinzaparine) ; anticoagulation avant inclusion ; Ttt hospitalier Mortalité Globale 3566 6,8% 5% 0,71 [0,53 à 0,94] 0,02 1,65% [0,36 à 2,94] 0,02 61 3 à 6 mois pour une RRR = -29 % Décès Recidive TE 3566 0,7% 0,5% 0,75 NS Hem majeures 3566 0,2% 0,1% 0,67 NS RTE ou Hem 3566 0,8% 0,6% 0,73 NS Décès Cancéreux 279 25,9% 16,7% 0,57 [0,31 à 1,03] 0,06 9,75% [0,34 à 19,16] 0,04 10 Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVP Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais Gould MK Ann Intern Med 1999;130:800_809

  14. Traitement curatif des TVPMéta-analyse HNF versus HBPM • Récidives thrombo-emboliques : HBPM  HNF • Hémorragies majeures : HBPM  HNF • Mortalité globale : HBPM > HNF • Mortalité chez cancéreux : HBPM > HNF • Gould 99

  15. Traitement initial par HBPM • HBPM sc 1 ou 2 injections/j <—> HNF iv continue • HBPM sc 1 injection/j <—> HBPM sc 2 injections/j • récidive TE, hémorragies • efficacité, risque identiques • TVP ou EP

  16. Durée traitement initial par héparines • • Durée du traitement initial par héparines : 10 à 14j <—> 5 à 7 j • Gallus 1986, Hull 1990 • HNF iv 4 à 5 jidentiqueHNF iv 9 à 10 j • + relais précoce AVK < 24 h

  17. Durée traitement initial par héparines — Relais AVK • • Relais héparines — AVK : Chevauchement • — Délai action AVK <—> T1/2 facteurs VitK-dépendants • — durée minimum héparine 5 à 7 jours • — arrêt héparine lorsque obtention INR thérapeutique • depuis au moins 2 jours ou 2 jours consécutifs • • Pas de dose de charge AVK : • évite anticoagulation excessive • délai identique pour obtenir INR à 2 • évite chute PC et PS et risque théorique d’hypercoagulabilité

  18. Traitement initial de l’EP par HBPM • • Colombus 1997 • 1021 patients pour MTEV 26% EP documentées • HBPM sc HNF iv • récidive TE 5,3 % NS 4,9 % • hémorragies majeures 3,1 % NS 2,3 % • • THESEE 1997 • 612 patients pour EP non massive • HBPM sc HNF iv • décès, récidive TE 3 % 2,9 % • ou hémorragies majeures J8

  19. Embolie pulmonaire non massive : étude THESEE 1997 Tinzaparine HNF IV 175 U SC 1X /J Patients 304 308 Cancer connu 34 11% 26 9% Décès J 1—8 3 4 J 9— 90 11 8 Total 14 4,5% 12 3,9% Récidives TE J 1—8 2 3 J 9— 90 4 2 Total 6 1,9% 5 1,6% Hémorragies majeures J 1—8 5 3 J 9— 90 6 4 Total 8 2,6% 6 2%

  20. Tinzaparine Ttt initial 7 jours HNF IV 175 U/Kg 1x/j relais AVK J1 à J3 n = 304 n = 308 K connu 9% 11% TVP 217 / 295 74% 204 / 293 70% Proximale 157 152 Distale 60 52 Symptomes suggérant EP sévère 29% 27% IVD aiguë, cyanose, syncope, collapsus Obstruction  50 % 47% 48% scintigraphie perfusion Récidives TE 3 mois 5 1,6% différence IC 95% 6 1,9% [ -1,8 à 2,4 %] Hémorragies majeures 3 mois 6 2% différence IC 95% 8 2,6% [ -1,8 à 3 %] Décès 3 mois 12 3,9% différence IC 95% 14 4,5% [ -2,6 à 3,8 %] Traitement curatif EP par HBPM : THESEE Essai multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifs EP symptomatique sans recours thrombolyse ou embolectomie : EP non massive Simonneau G N Engl J Med 1997;337:663-669

  21. Traitement curatif MTEV par HBPM : COLOMBUS Essai d'équivalence multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifs TVP symptomatique EP symptomatique sans recours thrombolyse : EP non massive Réviparine Ttt initial 6 jours HNF IV 100 UI/kg 2x/j relais AVK J1 à J2 n = 510 n = 511 K connu 23% 22% TVP sympto seule 372 73% 378 74% Proximale 328 320 Distale 44 58 EP sympto non massive 138 27% 133 26% Récidives TE 3 mois 27 5,3% NS 25 4,9% Dic inclusion TVP seule 19 / 372 5,1% 17 / 378 4,5% EP 8 / 138 5,8% 8 / 133 6,0% Hémorragies majeures 3 mois 16 3,1% NS 12 2,3% Décès3 mois 36 7,1% NS 39 7,6% Columbus N Engl J Med 1997;337:657-662

  22. Traitement curatif EP par HBPM : Hull 99 Essai multicentrique, randomisé, double aveugle EP non massive documentée scintigraphie V/P et TVP proximale sous-jacente Tinzaparine HNF IV 175 UI/kg 1x/j n = 97 n = 103 Récidives TE 3 mois 0 0,0% 0,014 7 6,8% différence IC 95% [ 1,9 à 11,7%] Hémorragies majeures Ttt initial 1 3,1% NS 2 1,9% différence IC 95% [-2,4 à 4,3%] Hull Arch Intern Med 1999

  23. Traitement ambulatoire MTEV par HBPM • • HNF iv à l’Hôpital <—> HBPM sc en ambulatoire • récidive TE, hémorragies • efficacité, risque identiques • • Contre-indications au traitement ambulatoire —> Hospitalisation • — comorbidité • — TVP extensive ilio-fémorale (arcade crurale) • — gangrène veineuse • — EP symptomatique • — risque hémorragique • • Efficacité du traitement ambulatoire —> inutilité immobilisation immobilisation pratiquée à l’hôpital lors du traitement initial

  24. Traitement secondaire par AVK • • Traitement prolongé par AVK après traitement initial • Lagerstedt 1985 • HNF iv + coumarine 3 mois HNF iv seule • récidive TE 3 mois 0% 29% • • INR cible 2,5 intervalle [ 2—3 ] • INR [ 2 — 3 ] versus [ 3 — 4,5 ] • efficacité (récidive TE) identique • risque hémorragique multiplié par 4

  25. Traitement secondaire : Alternatives aux AVK • • HNF sc pleine dose • efficacité (récidive TE) identique • risque hémorragique identique INR 2—3 • • HNF faible dose 5 000 U 2 injections sc/j après HNF iv 14 j • insuffisant • • HBPM dose préventive • Pini 1994 187 patients avec TVP ayant reçu 10 j HNF sc • Enoxaparine 40 mg/j Warfarine INR [2—3,5] • récidive TE 3 mois 6/93 6,4% NS 4/94 4,2% • hémorragies 3 mois 4,3% p = 0,04 12,8% • hémorragies majeures 3,2% 3,2%

  26. Alternative aux AVK dans Ttt curatif TVP : Enoxaparine Essai randomisé, ouvert, patients consécutifs Enoxaparine Ttt initial 10 jours Warfarine 40 mg 1x/j HNF sc INR 2 — 3,5 n = 93 Relais durée 3 mois n = 94 K connu 24% 24% Récidives TE 3 mois 6 6,4% NS 4 4,2% différence IC 95% [ -3 à 7% ] Hémorragies 3 mois 4 4,3% p = 0,04 12 12,8% différence IC 95% [ 4 à 14% ] majeures 3 3,2% 3 3,2% mineures 1 9 Décès 1 an 11 11,8% NS 8 8,5% différence IC 95% [ -4 à 10% ] Pini Thromb Haemost 1994;72:191-197

  27. Risque récidive VTE <—> Risque hémorragique • • Risque de récidive TE sans traitement depuis TEV initiale • facteur de risque transitoire autre cas • 6 semaines à 3 mois 2,5 % 5 % • 3 à 6 mois 2,5 % 5 % • 6 mois à 2 ans 5 % 10 % • après 2 ans 2 %/an 4 %/an • • Efficacité prévention secondaire de récidive TE par AVK • réduction risque relatif : 90 % • • Risque d’hémorragies majeures sous AVK selon l’âge • < 40 ans 0,6 %/an 60—69 ans 2,2%/an • 40—49 ans 1 %/an > 70 ans 3,2% /an • 50—59 ans 1,5%/an • Prins 1999

  28. Durée du traitement secondaire par AVK • ==> Balance : Risque hémorragique <—> risque récidive clinique TE • • TVP compliquant chirurgie ou maladie de durée limitée • 6 semaines à 3 mois • ou jusqu’à résolution facteur favorisant et mobilisation du patient • • TVP idiopathique —> au moins 6 mois • • TVP récidivante —> traitement au long cours • • Thrombophilie —> traitement au long cours • PC, PS, antithrombine, SAPL, V Leiden homozygote • • K évolutif —> traitement au long cours • Bates, Hirsh 1999

  29. Contention veineuse • Brandjes 1997 • Port de la contention pour une durée minimum de 2 ans • Aucun effet sur récidive TEV • Incidence syndrome post-thrombotique : -57% sur suivi de 5 ans

  30. Thrombolyse • • EP massive avec instabilité hémodynamique : 5% EP non fatales • syncope, HypoTA, choc, hypoxie sévère, insuffisance cardiaque Dte • • EP non massive chez insuffisant cardiaque ou respiratoire • • TVP extensive ilio-fémorale • • Risque hémorragique multiplié par 2 à 4 • 1% hémorragie intra-cérébrale • • Thrombolyse avec protocole d’administration Š 2 h

  31. Echecs du traitement anticoagulant • • Résistance à l’héparine • déficit en antithrombine • fixation non spécifiques aux proteines, facteur VIII —> héparinémie • • Thrombopénie induite par les héparines TIH • contre-indications aux AVK seuls • Danaparoïde puis relais AVK • Hirudine puis relais AVK • • Cancer si échec AVK —> recours aux héparines • • Syndrome des antiphospholipides —> augmenterINR cible [ 3 — 4,5 ]

  32. TVP surale • TVP surale ——> TVP proximale ———> EP clinique • extension 20-30% Rare • Traitement anticoagulant classique • ou • Surveillance écho-doppler • si extension poplitée alors traitement anticoagulant

  33. Grossesse • • HNF ou HBPM ne traversent pas le placenta • AVK tératogènes • • HNF ou HBPM pendant toute la grossesse • • AVK dans le post-partum après chevauchement avec héparines • allaitement possible Orme 1977 • durée 4 à 6 semaines • • TVP fin grossesse —> anticoagulation 3 mois

  34. Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 1) Certitude diagnostique par examen paraclinique objectif : l’écho-doppler examen clinique : sensibilité et spécificité insuffisantes 2) Extension du thrombus en dessous de l’arcade crurale : risque potentiel d’embolie pulmonaire à domicile. 3) Absence de suspicion clinique d’embolie pulmonaire. 4) Observance thérapeutique a priori correcte, suivi du patient possible. 5) Absence de syndrome hémorragique en cours, d’ulcère gastro-duodénal évolutif, de maladie hémorragique familiale 6) Absence de déficit connu en AT, protéine C, protéine S libre

  35. Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 7) Le traitement anticoagulant : HBPM et relais précoce AVK — HBPM à dose fixe basée sur le poids sans adaptation selon héparinémie en 1 ou 2 injections sous-cutanées par jour selon produits — conduite rigoureuse du relais précoce, AVK introduit dès J1 prescription d’une dose initiale moyenne AVK, adaptation posologique tous les 2 jours sur l’INR chevauchement HBPM-AVK poursuivi jusqu’à l’obtention de 2 INR thérapeutiques (2 < INR < 3) à 48 h d’intervalle durée moyenne de traitement par HBPM : 6 ± 2 jours — AVK poursuivis pendant durée de 3 mois.

  36. Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 8) Surveillance biologique — taux de plaquettes 2x / semaine pendant 3 semaines — TP exprimé en INR tous les 2 jours — adaptation de la dose d’HBPM sur l’activité anti-Xa réservée : sujet âgé, insuffisance rénale, poids extrêmes, récidive thrombo-embolique, hémorragie 9) Nécessité de lever précoce, de mobilisation du membre et du port d’une contention élastique 10) Importance de l’enquête étiologique examen clinique complet > examens paracliniques

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