FARMAKOLOGI KLINIK DARI TERAPI ANTI MIKROBA

1. FARMAKOLOGI KLINIKDARI TERAPI ANTI MIKROBA Unit KerjaKoordinasiInfeksidanPenyakitTropis

2. Bahasan Optimalisasi terapi antimikroba dengan menggunakan prinsip Farmakokinetik dan Farmakodinamik • Memilih antibiotika yang sesuai • Menentukan cara pemberian antibiotika • Mempertimbangkan kondisi khusus yang mempengaruhi kinerja antibiotika

3. Apa itu Farmakokinetik dan Farmakodinamik (PK/PD) ? Farmakokinetik adalah apa yang tubuh lakukan pada obat atau apa yang terjadi pada obat di dalam tubuh Farmakodinamik apa yang obat lakukan pada tubuh (dalam hal antibiotika apa yang obat lakukan terhadap kuman) Dalam klinis, farmakokinetik dan farmakodinamik merupakan satu kesatuan dan dikenal sebagai : PK/PD

4. Apa tujuan klinis memberi antibiotika ?? MEMBUNUH KUMAN

5. Bagaimanacaraantibiotikamembunuhkuman ?? • Antibiotika menghambat/menganggu kuman dalam proses metabolisme siklus hidup dan multiplikasinya

6. Dayabunuhkuman

7. Dayabunuhkuman MBC (minimal BacteriocidalConsentration) vs MIC Obatbacteriosidal • Umumnya MBC tidaklebihdari 4 kali MIC ObatBaktriostatik • Umumnya MBC lebihdari 4 kali MIC  In vitro, namunsecaraklinistidakbermakna

8. Bagaimanacaraantibiotikamembunuhkuman ?? • Untukdapatmembunuhkuman, makakadarantibiotikadalamdarahataujaringansetidaknyamencapaikadar MIC (minimalinhibitory concentration) • Antibiotikaharusmemilikikonsentrasi yang optimal didaerahinfeksi • Antibiotikaharusberadadidaerahinfeksidalamwaktu yang cukup lama

9. C Max KONSENTRASI AUC Time above MIC MIC Waktu MIC ; Minimal Inhibitory Concentration AUC; Area Under the Curve C Max; Concentration Maximal

10. Post antibiotic effect (PAE) • Supresipertumbuhankuman yang terjadisetelahpenghentianobat • Postantibioticleucocyteenchancement: efekleukositthedbakteriaselamamasa PAE vivo)

11. Dayabunuhkuman CONCENTRATE Dependent Killing TIME Dependent Killing

12. Dayabunuhkumanberdasarkan MIC:concentrate dependent killing • Kelompok antibiotika yang bila SEMAKIN TINGGI KADARNYA di atas MIC maka daya bunuh kuman semakin meningkat

13. Untukantibiotika “concentration dependent killing” parameter : AUC/MIC dan C-Max/ MIC “semakinbesardosis, semakinbaikdayabunuhkumannya” “semakinbesar AUC/MIC dan C-Max/MIC, semakinbaikdayabunuhkuman

14. ThemafloxacinvsK.pneumonia : pattern activity

15. concentrate dependent killing • Memberikangentamisin 3 x 40 (meningkatkanfrekuensi) • tidakakanmeningkatkandayabunuhkuman • Bilakitainginmeningkatkandayabunuhkumanmakakitaharusmeningkatkandosiswalalupunituberartimengurangifrekuensipemberianantiiotika. • DosisGentamisin : 2 x 40 mg iv • Bilainginmengoptimalkandayabunuhkumanmakaseharusnyadosisdirubahmenjadi: Gentamisin 1 x 80 mg

16. Dayabunuhkumanberdasarkan MIC:concentrate dependent killing Termasukdalamkelompokiniadalah: • Aminoglikosida: • gentamisin, amikasin, tobramisin • Daptomisin • Fluoroquinolones • Ketolides

17. Dayabunuhkumanberdasarkan MIC:time dependent killing “semakin lama dosisberadadiatas MIC, semakinbaikdayabunuhkumannya” ATAU “semakin lama atausemakinsering T above MIC, semakinbaikdayabunuhkuman Untukantibiotika “Time dependent killing” parameter : T> MIC

18. CeftazidimvsP.aeruginosa Pemberian bolus ceftazidimdosistinggi 1 x/haritidakmenghasilkandayabunuhkumanyg optimal Pemberian bolus dosissedangdiikutidosisintermittenmemberihasillebihbaik

19. Ceftazidime vs K.pneumonia : pattern activity

20. Time dependent killing • MemberikanCefotaxim1 x 1000 mg atau 2x750 mg (meningkatkandosis), tidakakanmeningkatkandayabunuhkuman • Bilakitainginmeningkatkandayabunuhkumanmakakitaharusmempertahankankonsentrasiselama /seseringmungkinberadadiatas MIC • Misal: Dosiscefotaxim: 2 x 500 mg iv • Bilainginmengoptimalkandayabunuhkumanmakaseharusnyadosisdirubahmenjadi: Cefotaxim 4x 250 mg atau 3x500mg

21. T > MIC, tidakharusselalu 100% T > MIC yang optimal tergantungdarijenisAntibiotikadanKuman PadabeberapaAntibiotika, T> MIC cukup 30-40%

22. Time dependent killing Termasukdalamkelompokiniadalah: • Β-lactam (Penisillin, sefalosporin) • Macrolides • Clindamycin • Azythromycin • Tetracyclin • Glycopeptides • Fluconazole

23. Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ?? • Antibiotikaharusdapatberpenetrasikedaerahinfeksi • Kumanharusmemilikikonsentrasi yang optimal didaerahinfeksi • Kumanharusberadadidaerahinfeksidalamwaktu yang cukup lama

24. Proses antibiotik membunuh kuman Jaringan Otak Arteria Sawar Otak Ampicilin Absorpsi GI Tract Seftriakson Penetrasi ke jaringan Konsentrasiobatdalam serum Metabolisme Vena Konsentrasidalamdarah FARMAKOKINETIK: absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi

26. Antibiotika Farmakokinetik:Absorbsi Absorbsi antibiotika terjadi melalui oral atau intra muskular. Kemampuan absorbsi dinilai dengan bioaviabilitas obat yang merupakan jumlah dosis (dalam %) yang dapat mencapai sistem sirkulasi dari tempat masuknya obat (oral atau im)

27. FarmakokinetikAntibiotika :Absorbsi Antibiotika dengan bioaviabilitas tinggi (> 90%) merupakan antibiotika yang ideal dalam proses penggantian obat iv ke per oral. metronidasol bioaviabilitas 100%: Pasien tidak sadar (toleransi obat per oral buruk) mendapat metronidasol iv dosis 3x250 mg Setelah pasien sadar dan dapat minum obat , maka pemberian metronidasol dapat diganti menjadi per oral dengan dosis sama 3x 250mg, tanpa mengurangi kadar dalam serum

28. FarmakokinetikAntibiotika :Absorbsi • Faktor-faktor yang dapat menggangu absorbsi obat antibiotika oral adalah: • Antibiotika dengan solubilitas rendah, • Waktu pengosongan lambung yang memanjang • Waktu transit intestinal yang pendek • Instabilitas kimia dalam lambung • Ketidak mampuan penetrasi melalui dinding usus

29. FarmakokinetikAntibiotika :Absorbsi

30. FarmakokinetikAntibiotika :Absorbsi

31. Farmacokinetik of Antibiotik:Distribusi • Definisi: perpindahan obat dari satu bagian (compartment) ke bagian (compartement) lainnya. • Misal: dari compartement vaskular ke jaringan otot • Umumnya proses distribusi terjadi melalui pembuluh darah ke jaringan dan organ

32. Farmakokinetik Antibiotik:Distribusi • Setelah obat berdistribusi ke organ dan jaringan, maka konsentrasi obat dalam darah menurun, sebanding dengan peningkatan konsentrasi di jaringan dan organ. • Beberapa faktor diketahui berperan dalam distribusi obat ini meliputi: aliran darah regional, ukuran molekul, ikatan dengan protein serum

33. Distribusi: Ikatan obat dengan protein plasma • Antibiotika yang dapat mencapai konsentrasi optimal di jaringan dan efektif membunuh kuman adalah antibiotika yang bebas (tidak terikat dengan protein) • Ikatan dengan protein plasma bersifat reversible dan dinyatakan dalam % • Dalam klinis, ikatan dengan protein ini tidak menjadi masalah kecuali bila ikatan protein > 95%

34. Peningkatan ikatan obat dengan albumin serum Trauma Tindakan pembedahan Sakit berat (critically ill) • Menurunkan jumlah % obat bebas (free drug) • Untuk mencapai kadar di atas MIC • Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!

35. Kompetisi • (ikatan dgn Albumin) • Uremia, hiperbilirubinemia Penurunan albumin serum Sindroma nefrotik Penyakit hati berat • Meningkatkan jumlah % obat bebas (free drug) • Untuk mencegah TOKSISITAS • Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!

36. Distribusi: Volume distribusi (volume of Distribution, Vd) • Mencerminkan seberapa besar ruang yang diisi oleh obat (volume) dinyatakan dalam L/kg • Vdberhubunganeratdengandistribusi air dalamtubuh (0,7 L/kg) • Obat hidrofilik : Vd ≤ 0,7 L/kg • Obat hidrofobik : > 0,7 L/kg • Semakin besar Vd suatu obat maka semakin sedikit obat berada dalam serum (intra vaskular) yang berarti menurunkan konsentrasi dalam serum

37. Vd meningkat (distribusi meningkat) Luka Bakar, Gagal Jantung Dialisis, Sepsis, Sirosis, Ventilasi mekanik • Kadar obat dalam serum  • Untuk mencapai kadar di atas MIC • Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!

38. Vd menurun (distribusi menurun) Trauma, perdarahan, pankreatitis Kehilangan cairan melalui GI tract • Kadar obat dalam serum  • Untuk mencegah TOKSISITAS • Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!

39. FarmakokinetikAntibiotik: MetabolismediHepar • Beberapaantibiotikamengalamimetabolismedihatisegerasetelahberadadisistemsirkulasi • Metabolismeiniumumnyamelibatkanenzymredoxyaitusitokrom P450 • Hasildarimetabolismeinidisebutmetabolit • Metabolitumumnyamemilikiefektifitaslebihrendahdibandingkanobatsebelummetabolisme • Beberapametabolitjustrulebihaktifdaripadaobatsebelummetabolisme

40. FarmakokinetikAntibiotik: Gangguanpadametabolismedihati

41. FarmakokinetikAntibiotik:MetabolismediHepar Antibiotikadapatmenghambat CYP450 isoenzim

42. FarmakokinetikAntibiotik:MetabolismediHepar Antibiotikadapatmeningkatkan CYP450 isoenzim

43. FarmakokinetikAntibiotik: Penetrasi ke Jaringan: • Kemampuan antibiotika dalam berpenetrasi ke jaringan sangat tergantung dari kondisi jaringan target dan sekitarnya • Satu macam obat bisa memiliki kemampuan berbeda dalam penetrasi di berbagai macam organ

44. PenetrasiantibiotikkeJaringan(%rasio kadar di jaringan /serum) Cunha, Antibiotic Essential, 2009

45. Penetrasi obat di jaringan :

46. Farmakokinetik of Antibiotik:Ekskresi/Eliminasi • Antibiotik dan metabolitnya harus dibuang dari tubuh melalui proses ekskresi/eliminasi • Kegagalan ekskresi/eliminasi akan menyebabkan penumpukan zat (antibiotika) dan dapat menggagu metabolisme tubuh • Ekskresi/eliminasi terjadi melalui ginjal (urine) dan Duktus biliaris (feses)

47. Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhipemilihan Antibiotika • “Excreted unchange” : • antibiotika diekskresi tanpa mengalami perubahan • Ditulis dalam %, menyatakan rasio kadar di urine/feses dibanding dalam serum

48. Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhipemilihan Antibiotika • “Excreted unchange” : • Antibiotika yang diekskresi “unchange” di urin dengan % rendah tidak tepat digunakan untuk terapi ISK • Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk ISK • Ekskresi/eliminasi utama melalui duktus bilier dan hanya sedikit diekskresi melalui urine

49. Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhipemilihan Antibiotika • “Excreted unchange” : • Antibiotika yang diekskresi melalui duktus bilier namun sudah mengalami perubahan (inaktifasi) tidak tepat digunakan untuk terapi kolesisititis • Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk Kolesistitis • Kloramfenikol terutama diekskresi di duktus biliaris namun sudah “berubah” menjadi metabolit tidak aktif

50. Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhidosisantibiotika InsufisiensiGinjal: • Bila CrCl 40-60 ml/menit • Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal hingga 50% dan pertahankan interval pemberian • Bila CrCl 10-40 ml/menit • Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal hingga 50% dan panjangkan interval pemberian hingga 2x • Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi melalui hati