Manejo médico de pacientes con paludismo

1. Manejo médico de pacientes con paludismo Jacinto Santiago Mejía Depto Farmacología, Facultad de Medicina, UNAM Abril de 2009

2. Estado hepático inicial de la infección (fase exoeritrocítica) Ciclo de vida de Plasmodium Greenwood et al., 2008 Forma sanguínea de la infección (fase eritrocítica)

3. Ciclo de Plasmodium en el mosquito. Los esporozoitos alojados en las g. salivales son inoculadas cuando el mosquito se alimenta. Trends Parasitology 2002;19:94-101.

4. El problema del paludismo o malaria • Enfermedad parasitaria más grave en el mundo • Sobre todo en países pobres • Infectan a humanos: Plasmodium falciparum, P. malariae, P. ovale, y P. vivax • P. falciparum yP. vivax (los existentes en México) abarcan la mayor parte de los 300 a 500 millones de infecciones mundiales que ocurren cada año • Actualmente, aprox., 40% de la población mundial vive en áreas de trasmisión activa (zonas tropicales) • Aunque cada tipo de infección causa enfermedad febril debilitante, sólo P. falciparum conlleva un substancial riesgo de muerte • La enfermedad es más severa en niños y ♀ embarazadas • 1 a 3 millones de muertes cada año.

5. MALARIA O PALUDISMO • 1a causa de muerte por protozoarios • Enfermo palúdico se caracterizada por síntomas repetitivos, principalmente fiebre, escalofríos y sudoración profusa; también se puede presentar hepatoesplenomegalia y anemia. Mosquito (hembra) Anófeles P. falciparum

6. Latencia 30-35 días • La fiebre está determinada por el ciclo de vida del parásito. •  cuando el plasmodio entra la torrente sanguíneo (1) •  cuando los plasmodios se reagrupan (2) y se dirigen al hígado para reproducirse (3).

7. Areas of Malaria Transmission and Antimalarial Drug Resistance.

8. Paludismo, estrategias de prevención • Medidas personales p/evitar picaduras del mosquito (zonas endémicas) : • Ropa adecuada, mosquiteros en puertas y ventanas, • Evitar exposición en horas pico (atardecer hasta el amanecer) • Impregnar con permetrina: ropa, casas de campaña, mosquiteros, etc. • Repelente de insectos: N, N-dietil-3-metilbenzamida (al 30-35 % protege 6 h) p/ adultos y niños >2 meses. Aplicar sólo en piel expuesta • Insecticidas • Control del transmisor (casi abandonado) • Aplicación de insecticidas, control de aguas estancadas, etc. • Diagnóstico y tratamiento con fármacos antipalúdicos • En caso de riesgo-quimioprofilaxis • En caso de enfermedad-tratamiento

9. Paludismo, fármacos útiles • Cloroquina, 1er fármaco antimalaria, brindó cura casi mágica por > 30 años; empero, la resistencia parasitaria es extensa • Parásitos sensibles aun en Centroamérica y Asia • Actualmente, los derivados de artemisinina (p. ej., artesunato), son los únicos globalmente efectivos contra el parásito • Quimioprofilaxis • Cloroquina • Mefloquina • Pirimetamina • Tratamiento • Cloroquina • Mefloquina • Pirimetamina • Primaquina Rathore D, et al. Antimalarial drugs: current status and new developments. Expert Opin Investig Drugs 2005.

10. Actividad de los antipalúdicos en el ciclo del Plasmodium • Profilaxis. Contra formas eritrocíticas (esquizonticida sanguíneo) • cloroquina, mefloquina, pirimetamina. • En la erradicación, además de los F anteriores, se usa primaquina, único medicamento contra formas hepáticas de infección (esquizonticida tisular).

11. Esquema de quimioprofilaxis • Profilaxis 1ª usa antipalúdicos antes, durante y después de la exposición • Por ej., mefloquina o cloroquina, • iniciar una semana antes de llegar al área en riesgo, • continuar semanalmente durante la exposición y • por 4 semanas después de abandonar el área de transmisión

12. DIGIERE HEMOGLOBIMA PARA OBTENER HIERRO Y A. A. ESENCIALES. LIBERA GRANDES CANTIDADES DE HEME (FERRIPROTOPORFIRINA, FP). ALTAMENTE TÓXICA P/PLASMODIOS.  LA PERMEABILIDAD MEMBRANAL, EVENTUALMENTE LISIS. TAMBIEN INHIBE LA ACCIÓN DE ENZIMAS DETALLES BIOLOGICOS de P. FALCIPARUM POLIMERIZACIÓN DE HEME EN HEMOZOINA (PIGMENTO INOCUO). INACTIVACIÓN DE HEME (70%) POR GLUTATIÓN. PROTECCIÓN DEL PARÁSITO contra HEME:

13. Cloroquina, farmacocinética • 1ª elección en Tx y profilaxis del paludismo, desde década de 1940.

14. Entra a la vacuola del parásito intra-eritrocítico (transporte activo) En vacuola (medio ácido), el fármaco (básico) se combina con un protón y queda atrapado, alcanzando altas concentraciones. Cloroquina se concentra más de 1000 veces en la vacuola Evaluación: Bases de la toxicidad selectiva, en plasmodio: Blanco único en el parásito Discriminación entre blancos parasitarios y hospedero targets Blanco más importante para el parásito que para el hospedero Mayor acumulación por el parásito Activación del fármaco por el parásito Cloroquina, cinética en el parásito

15. CLOROQUINA, EVIDENCIAS DE SU MECANISMO DE ACCION: • ALCALINIZACION. INHABILITA DIGESTION DE HB. • BLOQUEA EL PROCESO DE POLIMERIZACIÓN DEL HEME DEBIDO A SU HABILIDAD DE FORMAR UN COMPLEJO CON HEME. • BLOQUEA LA DEGRADACIÓN DEL HEMO DEPENDIENTE DE GLUTATION (PB MECANISMO CENTRAL). • Al formar complejos con heme, lo protege de la inactivación por GSH. • DISMINUCION EN LA SINTESIS DE ADN POR ALTERAR LA ESTRUCTURA TERCIARIA DEL ACIDO NUCLEICO ?. CLOROQUINA (pKa = 10.8, 8.4)  

16. Efecto farmacológico, parásitos • ACUMULACIÓN DE HEME MATA, VÍAS: • EFECTO DETERGENTE EN LA MEMBRANAS. ALTERA HOMEOSTASIS DE CATIONES, CONDUCIENDO A LISIS DEL PARÁSITO Y ERITROCITO • DAÑO OXIDATIVO EN LAS MEMBRANAS • PROTEASAS DIGESTIVAS ? • Si la acumulación de heme, complejos cloroquina-heme, o ambos son suficientes para matar al parásito, se desconoce. • POSIBLEMENTE EXISTA AFECCIÓN DE OTRAS BIOMOLECULAS CRÍTICAS. ?

17. CLOROQUINA, USOS • 1ª elección en: • Formas eritrocíticas de P. falciparum sensible a • Otras especies de parásitos de paludismo humano: P. vivax, P. ovale, P. malariae. • Limpia la parasitemia en 48-72 horas • Sin actividad vs parásitos en estado hepático. • Utilidad vs P. falciparum está comprometida por su resistencia

18. CLOROQUINA, CINÉTICA Y REACCIONES ADVERSAS: • Raras en dosis y tx estándar. • Dosis altas a largo plazo (enfermedades reumatológicas): ototoxicidad reversible, retinopatía, ... Katzung BG, 8ed Formulada como sal de fosfato para uso oral. Biodisponibilidad y distribución (100-1000 L/Kg), t ½ prolongada. Requiere de dosis de carga para alcanzar concentraciones eficaces rápidamente.

19. Pirimetamina • Inhibe a dihidrofolato reductasa, interfiere en la síntesis de purinas, pirimidinas y aminoácidos • Combinado con sulfas es activo contra P. falciparum, Toxoplasma gondii. • Admon. Oral • RAF: Anemia megaloblástica, leucopenia, pancitopenia, anorexia, vómito. Convulsiones.

20. Sulfadoxina–pirimetamina, 2ª línea en la terapia antipalúdica • Eficaz contra P. falciparum, resistente a cloroquina y pirimetamina (disponible desde 1971). • Esta combinación tiene efecto sinergista contra la síntesis de folato, inhibiendo a la dihidropteroato sintasa y a dihidrofolato reductasa • Excepto reacciones raras de idiosincrasia a sulfas, es muy tolerada • La terapia combinada (como en el caso de TB, lepra, cáncer, VIH) es una estrategia para disminuir la resistencia.

21. Mefloquina, sucesor de cloroquina en 80s. Sin embargo, con frecuencia los pacientes presentan insomnio, fatiga y efectos neuropsiquiátricos (como depresión y enojo) 3 mg/kg a la semana, es propilácticamente eficaz, excepto en algunas áreas del sudeste asiático. Quinina y mefloquina, terapia eficaz

22. Primaquina (no disponible en México) — único fármaco para prevenir recaídas • Único esquizonticida tisular, • Útil para prevenir recaídas (terapia estandard ), después de una infección • O cómo profilaxis, después de la exposición • Recently recommended for use as prophylaxis, primaquine has a uniquely broad spectrum, killing liver stages, asexual blood stages (of P. vivax but not P. falciparum), and sexual blood stages. In endemic regions, primaquine is widely used as a gametocytocide to prevent infection of mosquitoes.

23. Primaquina • Genera radicales libres • Bloquea el transporte electrónico del parásito • Activa contra: P. falciparum vivax, ovale y malarie • Admon. Oral • RAF: náusea, dolor epigástrico, vómito, anemia hemolítica, cianosis • Contraindicado con medicamentos que provoquen depresión de médula ósea.

24. Blancos reales y potenciales

25. Lecturas recomendadas • Okie S. A new attack on malaria. N Engl J Med 2008;358:2425-28. Interactive Graphic • Greenwood BM, Fidock DA, Kyle DE, et al. Malaria: progress, perils, and prospects for eradication. J Clin Invest 2008;118:1266-76. • Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005;352:1565-77. • Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez-Carranza R, Vidrio-López H, Campos-Sepúlveda AE (editores). McGrawHill-Interamericana, México 2009. Cap. 43 (antipalúdicos) • NOM-032-SSA2-2000, para la vigilancia, prevención y control de enfermedades transmitidas por vector.