330 likes | 703 Views
OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMLU HASTALARDA PLAZMA OREKSİN-A DÜZEYİ. Aksu K , Fırat Güven S, Çiftçi B, Aksaray S, Ulukavak Çiftçi T, Aksu F, Şipit T 2007, Ankara. OSAS İLE İLGİLİ GERÇEKLER. En sık karşılaşılan uyku bozukluğu Dünyada OSAS E: %4-9, K: %1-2 Ülkemizde OSAS %0,9-1,9
E N D
OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMLUHASTALARDA PLAZMA OREKSİN-A DÜZEYİ Aksu K, Fırat Güven S, Çiftçi B, Aksaray S, Ulukavak Çiftçi T, Aksu F, Şipit T 2007, Ankara
OSAS İLE İLGİLİ GERÇEKLER • En sık karşılaşılan uyku bozukluğu • Dünyada OSAS • E: %4-9, K: %1-2 • Ülkemizde OSAS • %0,9-1,9 • HT, ASKH, AMI, LVF, PHT, Ani ölüm, Obezite, DM, Anormal lipid metabolizması • Trafik ve iş kazaları
OSAS PATOGENEZİ • Leptin ? • Serotonin ? • Adenozin ? • Oreksin ?
OREKSİNLER (HİPOKRETİNLER) • Sakurai ve ark. Cell 1998 Feb; 92(4):573-85 • Orexis (Yun.): iştah • Uyku-uyanıklık döngüsü ve beslenme davranışı ile ilişkili • Lateral ve dorsal hipotalamus • Sekretin ile yapısal benzerlik
‘HİPOKRETİN’ ‘HİPO’ + ‘KRETİN’ Fare beyninin orta hat sagital kesitinde iştah düzenleyici sinyal yolakları ile ilişkili hipotalamik alanların diyafragmatik şeması Endocrine Reviews 20 (1): 68-100; Satya P. ve ark. A. Fare/sıçan hipokretinlerine ait nükleotid ve aminoasit dizilimi. B. Hcrt1 ve Hcrt2 ile fare sekretinin birlikte hizalanmış dizilimi Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jan 6;95(1):322-7
OREKSİNLER ve UYKU-1 • Oreksin-A farelerde uyanıklık ve lökomotor aktiviteyi artırır. Hagan JJ,et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(19):1091-6 • Farelere intraserebroventriküler yol ile oreksin verilmesi uykunun REM ve 4. evrelerini baskılarken 3. evreyi etkilemez. Piper DC, et al. European Journal of Neuroscience 2000;12(2),726-30 • Kedilerde laterodorsal tegmental nukleusa oreksin-A enjeksiyonu ile doz bağımlı olarak aktif uyku süresinde düşüş, uyanıklık süresinde uzama Xi MC,et al.Brain Res 2001;901(1-2),259-64
OREKSİNLER ve UYKU-2 • Farelerde lateral preoptik alana Oreksin verilmesi ile uyanıklıkta artış, evre 2 ve REM uykularında baskılanma Methippara MM, et al. NeuroReport 2000;11:3423-26 • Farelerde Oreksin-A’nın diürnal dalgalanma gösterdiği, uyanıklık periodunun sonuna doğru en yüksek seviyeye ulaştığı, uyku periyoduna girilmesi ile de düşmeye başladığı gösterilmiştir. Yoshida Y, et al. Eur J Neurosci 2001;14:1075-81
UYKU BOZUKLUKLARI ve OREKSİN-1 • Narkolepsili hastalarda BOS Oreksin düzeyleri saptanamayacak kadar düşük bulunmuş. Nishino S et al. Lancet 2000 Jan 1;355(9197):39-40 Nishino S et al. Ann Neurol. 2001;50(3):381-8
UYKU BOZUKLUKLARI ve OREKSİN-2 • OSAS ile Oreksin-A arasındaki ilişkiyi araştıran ilk çalışma • Nishijima ve ark. • Plasma orexin-A-likeimmunoreactivity in patients with sleep apnea hypopnea syndrome. • (Peptides 2003;24(3):407-11) • OSAS’lı hasta grubunda plazma Oreksin-A düzeyleri belirgin düşük • Oreksin-A seviyesindeki düşüklük ile Apne-Hipopne İndeksi (AHİ),Arousal İndeks (Aİ) ve ESS arasında negatif korelasyon mevcut • Yaş, VKİ, vücut yağ yüzdesi ve total uyku zamanı ile korelasyon yok Nishijima T et al.Peptides 2003;24(3):407-11
UYKU BOZUKLUKLARI ve OREKSİN-3 • OSAS’lı hasta grubunda Oreksin-A seviyesi kontrol grubuna göre yüksek. Igarashi N et al. Chest 2003;124(4):1381-5 • Oreksin-A düzeyi OSAS’lı hasta grubunda düşük ancak bu grup içerisinde incelendiğinde AHİ, Aİ ve ESS ile arasında korelasyon yok. Sakurai S et al. Respiration 2004;71(4):380-4.
METOD-1Çalışma grubu • Klinik OSAS şüphesi - PSG • Ocak 2005-Temmuz 2006 • Bilinen Diabetes Mellitus, Kronik böbrek hastalığı, Kronik obstruktif akciğer hastalığı, katapleksi atakları olmayan • Aktif hipnotik ilaç kullanımı olmayan • CPAP tedavisine başlanmamış • Santral Uyku Apnesi olmayan 81 vaka
METOD-2 • Epworth uykululuk skalası (ESS) • FEV1, FVC, FEV1/FVC • Geceboyu açlık sonrası 09.00’da 7 ml venöz kan örneği EDTA’lı Lavender Vacutaner tüpe alındı. • 1 ml kan 0,6 TIU aprotinin içeren santrifüj tüpüne aktarılıp tüp birkaç kez sallanarak proteinaz aktivitesinin inhibe edilmesi sağlandı. • Santrifuj sonrası elde edilen plazma -80°C’de muhafaza edildi
METOD-3PSG çalışmaları • PSG öncesinde gün içinde uyku uyumamaları, kafeinli yiyecek-içecek veya alkol tüketmemeleri, uykunun yapısının değiştirecek ilaçlar (antihistaminik, antidepresan, hipnotik vb) kullanılmaması. • 23.00 - sabah hastanın uyandığı saat. • EEG, EOG, EMG (çene altı ve bilateral anterior tibial kas), EKG • Hava akımı (nazal-oral thermistor), solunum eforu (torakoabdominal piezoelektrik kemer). • Arteryal oksihemoglobin satürasyonu (Medcare Monet Porti 5-16/ASD model pulse oksimetre). • PSG sistemi (Compumedics Voyager Digital Imaging System E series)
METOD-4PSG yorumlanması • Uyku evreleri 30 saniyelik epoklarla Rechtschaffen ve Kales kriterlerine göre değerlendirildi. • Arousallar Amerikan Uyku Bozuklukları Birliği kriterlerine göre skorlandı. • Uykudaki solunumsal olaylar Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi kriterlerine göre skorlandı. • Olgular AHİ değerlerine göre derecelendirildi.
METOD-5Plazma Oreksin-A düzeyinin ölçülmesi • Competitive Enzyme Immunoassay yöntemiOREXİN A (human, bovine, mouse, rat) Phoenix Pharmaceuticals, Inc. USA • Minimum saptanabilir konsantrasyon= 0.11 ng/ml • Intra-assay variation: <%5 • Inter-assay variation: <%14 • Spesifite: %100 • Orexin A (16-33), orexin B (human), Agouti-Related Protein (83-132)-Amide (human), neuropeptide (human, rat), α-MSH ve leptin (human) ileçapraz reaksiyon: %0
METOD-6İstatistiksel analiz • SPSS for Windows Release 11.03, Chicago • Mann Whitney U testi
BULGULAR-1 KONTROL (n=21) OSAS (n=60)
OSAS’lı hasta grubu (n=60) Kontrol grubu (n=21) p değeri Uyku Etkinliği (%) 80.05±7.39 79.61±11.89 0.635 Evre 3+Evre 4 (%) 13.64±8.91 19.11±7.24 0.003 REM uyku (%) 15.14±6.18 17.70±5.04 0.107 AHİ 34.71±22.88 2.71±1.12 0.000 Aİ 37.10±24.34 3.14±1.37 0.000 Gece uyku ortalama SaO2 (%) 91.00±4.18 93.66±2.03 0.001 Gece uyku minimum SaO2 (%) 82.08±9.57 90.23±2.80 0.000 Plazma oreksin-A (ng/ml) 16.79±28.66 36.68±42.72 0.023 BULGULAR-3
BULGULAR-4 • Plazma oreksin-A seviyesi
BULGULAR-4 p=0.023
BULGULAR-5 • OSAS’lı hasta grubunda saptanan plazma oreksin-A seviyesindeki düşüklük • Yaş • Obezite (VKİ) • Gündüz aşırı uyku hali (ESS) • Uyku sırasında oluşan apne ve hipopneler (AHİ) • Arousal indeks (Aİ) • Gece ortalama SaO2 • Minimum SaO2 parametrelerinden bağımsızdı.
BULGULAR-6 • OSAS’lı hasta grubunda (n=60) sigara tüketimi ile Plazma oreksin-A seviyesi arasındaki ilişki SİGARA (paket.yıl) p=0.019 OREXIN (ng/ml)
TARTIŞMA-1 • Geçmişteki iki ayrı çalışma ile uyumlu olarak OSAS’lı hasta grubunda plazma Oreksin-A düzeyleri belirgin düşük saptandı. Nishijima T et al. Peptides 2003 Mar;24(3):407-11 Sakurai S et al. Respiration 2004; 71(4):380-4. • AHİ, Aİ ve ESS ile korelasyon saptanmadı.
TARTIŞMA-2 • Plazma oreksin-Aseviyesinin yaşla birlikte arttığı gösterilmiştir. Matsumura T et al.Exp Gerentol. 2002; 37(8-9):1127-30 • Çalışmamızda OSAS’lı hasta grubunun yaş ortalaması daha yüksek olmasına rağmen plazma oreksin düzeyi bu grupta daha düşük izlenmiştir. • Bu bulguyuplazma oreksin-A düzeyinin OSAS varlığına bağlı düşüklüğüne bağlamak uygun olacaktır. • Çalışmamızda yaş ile oreksin-A seviyesi arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır.
TARTIŞMA-3 • Obez bireylerde plazma oreksin-A düzeylerinin düşük olduğu gösterilmiştir. Adam JA et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(2):274-6 • OSAS’lı hasta grubunda VKI daha yüksektir. Bu gruptaki plazma oreksin-A düzeyi düşüklüğünü VKI ile açıklamak mümkün olabilirdi. • OSAS’lı hasta grubunda VKİ ile plazma oreksin-A seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadı.
TARTIŞMA-4 • 14 OSAS’lı hastanın değerlendirilerek 11’inde plazma oreksin-A konsantrasyonun 7 pmol/lt’den daha düşük saptandıgı çalışmada plazma oreksin-A konsantrasyonunun OSAS için kullanışlı bir plazma prediktörü olabileceği önerilmiştir. Sakurai et al. Respiration. 2004;71(4)-380-4 • Çalışmamızda OSAS’lı hastalar için oreksin-A’nın plazma prediktörü olabileceğini gösteren bir cut-off değerini istatistiksel olarak gösterilemedi.
TARTIŞMA-5 • Fare çalışmalarında nikotin kullanımının besin tüketimini ve vücut kilosunu azaltıcı etkisinden bağımsız olarakdeneklerdeki oreksin seviyesini ve oreksin reseptörlerini arttırdığı gösterilmiştir. Kane JK et al. Endocrinology. 2000;141(10):3623-9 • Çalışmamızda plazma oreksin-A seviyelerinin sigara tüketimi yüksek olan OSAS’lı hastalarda yüksek bulunmuştur. • Bu bulgu plazma oreksin-A seviyesi ile korelasyonu araştırılan parametreler arasında istatistiksel anlamlılığı olan tek parametredir .
130-residue putative secretory protein (preprohypocretin) • hypocretin 1(residues 28-66) and hypocretin 2 (residues 69-97) have 14 aminoacid identities across 20 residues (consensus sequence in Fig.1B). • 130 aminoasitli olan preprohipokretin, bunun içinde 28-66 arası hipokretin1, 69-97 arası da hipokretin 2. • Resimde üç harfli olanlar kodlayan nukleotid, tek harfler ise kodlanan aa
Fare beyni içersinde hipokretinerjik yolların şematik çizimi J Neurosci. 1998 Dec 1;18(23):9996-10015.