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GENERALIDADES EN DEMENCIAS

GENERALIDADES EN DEMENCIAS. Dra.Yazmìn Mora Cambronero FISIOPATOLOGIA UNIBE. Bases Bioquímicas de las Enfermedades Neurodegenerativas. Proteostasis. EQUILIBRIO Proceso que mantiene el equilibrio entre la producción y la destrucción o reciclado de las proteínas corporales. Desequilibrio.

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GENERALIDADES EN DEMENCIAS

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  1. GENERALIDADES ENDEMENCIAS Dra.Yazmìn Mora Cambronero FISIOPATOLOGIA UNIBE

  2. Bases Bioquímicas de las Enfermedades Neurodegenerativas

  3. Proteostasis EQUILIBRIO • Proceso que mantiene el equilibrio entre la producción y la destrucción o reciclado de las proteínas corporales

  4. Desequilibrio AGREGACIÓN DE PROTEINAS

  5. Enfermedades Neurodegenerativas • Comparten una característica común: • El depósito o agregación de proteínas anormales extra o intracelularmente.

  6. MECANISMOS DE DEFENSA CELULAR • Un fallo en la estructura de los polipéptidos representa un problema serio para la viabilidad y función celular • Las neuronas son vulnerables al efecto tóxico de estas proteínas MUTANTES

  7. MECANISMOS DE DEFENSA CELULAR • La célula se protege contra las proteínas mal ensambladas ¿ CÓMO ? • Con varios tipos de mecanismos de defensa celular…

  8. CHAPERONAS • La primera línea de defensa contra las proteínas mal ensambladas. • Promueven el correcto plegamiento de las proteínas conforme salen de los ribosomas.

  9. Sistema Ubiquitina-Proteasoma • Degrada proteínas que no son plegadas o ensambladas correctamente • Degrada proteínas dañadas o envejecidas” (vida media corta)

  10. Proteasomas • Se encarga de degradar proteínas nucleares y citosólicas mal ensambladas o mal plegadas. • Las proteínas van marcadas por ubiquitina y luego el proteasoma las degrada. • Las proteínas deben de estar desenrolladas antes de entrar al proteasoma.

  11. SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA

  12. Las enfermedades neurodegenerativas son llamadas proteinopatías porque su origen ocurre en la acumulación de alguna proteína y su eliminación depende del sistema de desintegración proteica: UBIQUITINA - PROTEASOMA

  13. Fallo en el sistema • Si no se detecta la proteína anormal • Factor inicial o acelerante de la enfermedad neurodegenerativa • Complejos proteicos grandes no pueden entrar al sistema proteasoma para ser desintegrado • Proteasoma no rompe enlaces poliglutamina de estas enfermedades

  14. Enfermedades asociadascon fallo en el sistema • Acúmulos proteicos en Enfermedad de Alzheimer : • Depósitos de Beta Amiloide • Ovillos neurofibrilares (hiperfosforilación de proteína tau) • Acúmulos proteicos en Enfermedad de Huntington: • Lenta en producir acumulación tóxica

  15. Sistema Lisosomal Macroautofágico • Elimina organelas enteras y complejos multiproteicos • Este mecanismo incluye formación de estructura de doble membrana AUTOFAGOSOMA • El autofagosoma se fusiona con lisosoma y forma AUTOFAGOLISOSOMA • Actúan enzimas acídicas e hidrolasas

  16. Sistema Lisosomal Macroautofágico

  17. Enfermedades asociadas a fallo en el sistema autofagolisosoma • Ataxia espinocerebelar • Enfermedad de Parkinson familiar ( sinucleinopatías) • Demencia frontotemporal

  18. Apoptosis • Es frecuente que se produzcan proteínas mal ensambladas o plegadas que activen el sistema de respuesta • Soportan por corto tiempo proteínas defectuosas pero en condiciones crónicas se activa la APOPTOSIS

  19. Apoptosis

  20. Apoptosis • La apoptosis esta afectada en las enfermedades neurodegenerativas • Estas enfermedades son de inicio tardío • Hace suponer que la incapacidad de eliminar moléculas anormales progresa con la edad • Las proteínas acumuladas de forma intra o extraneuronal pueden dar apoptosis pero antes disfunción de la red neuronal

  21. Enfermedades Neurodegenerativas • Inician el fenómeno fisiopatólogico muchos años antes del inicio de los síntomas • El acúmulo de proteínas anormales no ocurre rápidamente, se acumulan antes de los síntomas • Apoptosis esta afectada en la mayoría de enfermedades neurodegenerativas

  22. CLASIFICACIÓN • Combina descripción clínica, histológica y bioquímica

  23. Epidemiología • Común en personas mayores • 3 millones individuos con demencia en USA para el 2003 • 6-8% mayores de 65 • 30% mayores de 85 • Vida media varía de acuerdo al diagnóstico una vez iniciado los síntomas.

  24. Definición • Llaves del diagnóstico: • Disfunción cognitiva, principalmente en memoria • Interfiere significativamente en el trabajo o actividades sociales

  25. Déficits Cognitivos En al menos dos o más de los siguientes: • En memoria reciente • Lenguaje • Función visuespacial • Función ejecutiva • Atención • Orientación

  26. Enfermedad de Alzheimer • La causa mas común de demencia en el adulto mayor • 50-60% demostrado por autopsia • La manifestación mas común: • Olvido excesivo de las cosas

  27. FISIOPATOLOGIA • Cambios neuropatológicos: • Ovillos neurofibrilares • Placas de amiloide ( placas seniles ) • Neurotransmisores: Ach, NE, serotonina • Genética: • Polimorfismos • Mutaciones esporádicas

  28. Cambios Neuropatológicos • Áreas de Neocortex, hipocampo y corteza entorinal • Depósitos extracelulares de B ‘amiloide en las placas seniles • Formación intracelular de ovillos neurofibrilares: forma anormalmente fosforilada de proteína tau asociada a microtúbulos • Pérdida de sinapsis neuronales y neuronas piramidales

  29. Placas amiloides 1. Depósitos extracelulares de AA proteolíticos 39-42 fragmentos derivados de una proteína transmembrana precursora de amiloide. 2.Células reactivas gliales ( fagocitos). 3.Componentes proteináceos: APO E y NAC ( componente no B amiloide), L sinucleinopatías y complemento.

  30. Placas amiloides • Depósitos existen predominantemente como AA de 42 péptidos • Menos solubles • Mayor agregación que 40 AA • Vías de las secretasas: • L secretasa: producto final ( P3) que no tiene placas amiloides • B secretasa: producto final de 40 y 42 AA • G secretasa : vía común

  31. Placas amiloides • ¿PATOGNOMÓNICAS DE EA? • NO • Enfermedades por priones: • Creutzfeld- Jakob • Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Sheinker • Insomnio fatal familiar • Demencia pugilística • Cerebros de personas sin demencia clínica • NO CORRELACIONAN CON GRADO DE DEMENCIA

  32. 1.Agregados intracelulares relativamente insolubles 2.Filamentos de una proteína (tau) hiperfosforilada anormalmente asociada a microtúbulos 3.Proteína tau: ensamblaje y estabilización de microtúbulos 4.Acumulación desestabilización y disrupción del citoesqueleto del sistema transportador intracelular Ovillos neurofibrilares

  33. Ovillos neurofibrilares • ¿PATOGNOMÓNICOS DE EA? • NO • 1. Enfermedades neurodegenerativas: • Demencia frontotemporal • Degeneración córticobasal • Parálisis supranuclear progresiva • 2. Demencia pugilística • 3.Cerebros de personas sin demencia clínica • CORRELACIONA CON EL GRADO DE DEMENCIA

  34. Relación ON - PS • Evento inicial Alteraciones en la proteína precursora de amiloide Acumulación intraneural de B amiloide Disrupción intracelular de vías de transporte Pérdida de proteína precursora de amiloide soluble presináptica ( B amiloide 42 ) Aumenta fosforilación de Tau, disrupción de la integridad del sistema microtubular

  35. Relación ON-PS • Acumulación extracelular de remanentes de neuronas degeneradas – B amiloide • Precipitan eventos patológicos secundarios • Activación de microglia – Respuesta inflamatoria • LESION CEREBRAL

  36. Genética • 1. Mutaciones: • Causa menos común • 1o mutaciones en el gen de la proteína precursora de amiloide---cromosoma 21 • 60 mutaciones en el gen de presenilina 1 (PS1)----cromosoma 14 • 2 mutaciones gen presenilina 2 ( PS2)---cromosoma 1 • Presenilina: proteína transmembrana importante en el clivaje de PPA por la B- secretasa y G- secretasa • 2. Polimorfismos genéticos: • Alelo E4 de ApoE

  37. NEUROTRANSMISORESSISTEMA COLINERGICO • 1914, Henry Dale • NT moduladormásimportante del cerebro • Investigaciones BQ en 1960-1970 • 1974, David Drachmanutilizóescopolaminareproduciendo en sujetossanosdéficit de memoria • Colina – acetil CoA • CAT • ACE –BuCE ( amígdala e hipocampo ) • Receptores : Muscarínicos y nicotínicos • 95% disminuciónactividadcolinérgica: Areas 20,21,22,28 Bradman

  38. SISTEMA COLINERGICO • Sistema cerebro basal anterior • Encargado de mantener operativa la corteza cerebral y papel decisivo en procesos de memoria y atención selectiva. • Bucle córtico estriatal controla percepción,aprendizaje, conocimiento, afectividad, juicio y sueño REM • 1. Núcleos prosencéfalo basal: Ach • 2. Núcleos del rafé: serotonina • 3. Locus coeruleus: NA-A • 4. Sustancia nigra: DA

  39. SISTEMA COLINERGICO • 3 sistemas: • 1. Inervación HIPOCAMPO, amígdala, córtex frontal, parietal, temporal y occipital. • Núcleo de MEYNERT: CAT y ACE • 2.Tronco cerebral, parte rostral: sistema pedúnculo-pontino-tálamo-córtico-retículo-nigral • 3.Estriado: ganglios de base – corteza frontal

  40. Sistema serotoninérgico • 1-2 % se produce en el cerebro ( regiones del Rafé del tronco cerebral, protuberancia) por hidroxilación del triptófano y posterior descarboxilación • Resto se produce en plaquetas, mastocitos y células cromafines • NT inhibitorio • Disminución actividad colinérgica • Alteración de receptores postsinápticos de 5-HT secundario a denervación colinérgica

  41. Sistema noradrenérgico • Cerebro, células cromafines, ganglios y nervios simpáticos • Locus coeruleus y tegmento lateral • Inhibidor • Aumento de placas seniles, disminución de la actividad de la DBH • 40% disminución actividad DBH • Alteración tardía

  42. Sistema dopaminérgico • Actividad motora, emoción y motivación • Cambios no son constantes • Síntomas extrapiramidales asociados y no tanto con la cognición

  43. Enfermedad de Alzheimer • La observación inicial es que el paciente repite preguntas • Olvida pagar recibos, tomarse tratamientos, y tiene problemas de orientación • Apatía y desinterés por actividades que realizaba previamente • Algunos cursan con depresión severa

  44. Enfermedad de Alzheimer • Estudios Diagnostico: RMN muestra atrofia del hipocampo • Determinación de Beta amiloide y proteína tau en LCR otros… • Pronóstico malo • Sobrevida en relación a estadio de dx • Tratamiento: inhibidores de acetilcolinesterasa

  45. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Cuerpos de Lewy presentes en autopsia en 10-30% • Parkinsonismo espontáneo precede a la demencia por varios años • Pacientes desarrollan manifestaciones motoras y trastornos del sueño • Trastorno cognitivo asociado a amnesia anterógrada • Mutación L – sinucleína y cromosoma 4 ( forma familiar) • Disminución actividad Ach y DA

  46. Demencia por cuerpos de Lewy 1912 Clásicamente asociadas a Enfermedad de Parkinson primaria Inclusiones citoplasmáticas en neuronas colinérgicas y monoaminas Sustancia nigra, locus ceruleus y núcleo basal de Meynert Centro denso eosinofílico rodeado de halo claro

  47. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Trastornos motores: • Trastorno de la marcha • Balance • Rigidez • Bradiquinesia • Riesgo de caídas

  48. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Trastorno cognitivo: • Predominantemente amnesia anterógrada • Con mayor deterioro en función ejecutiva y visuespacial

  49. Demencia Asociada a ParkinsonismoDemencia por cuerpos de Lewy • Trastorno del sueño: REM • Sueño excesivo durante el día • Alucinaciones visuales muy bien estructuradas • Sueños vívidos

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