Lapseea pahaloomuliste kasvajate epidemioloogiast, kaasaegse diagnostika ja ravi põhimõttetest ja tulemustest. K. Pruuns

1. Lapseea pahaloomuliste kasvajate epidemioloogiast, kaasaegse diagnostika ja ravi põhimõttetest ja tulemustest. K. Pruunsild 09.12.09

2. Mille poolest lapseea pahaloomulised kasvajad erinevad kasvajatest tk-l? • Histopatoloogia erinev – lähtuvad mesenhümaalsetest struktuuridest( nt. lihased, luud); tk.-l enamasti organitest(nt. kops, rinnanääre, sool, prostata, ovaarium jt.) • Kliinilised avaldused teised • Kasvaja bioloogia geneetil.-lt erinev • Ravile alluvus – oluliselt parem • Haigusvaba elulemus(EFS) – oluliselt pikem, remissioon täielik

3. Kasvajate esinemissageduse erinevus lastel vs. Tk-l • Haigestumus(incidence) lapseea pahaloomulistesse kasvajatesse 0 – 14a. on 14 /100 000 aastas • Haigestumus 15 – 19.a vanustel noorukitelon u 20/100 000 aastas • Igal aastal dgn.- e 11 000 – 12 000 uut pahaloomulise kasvaja juhtu lastel ja teismelistel • Iga lapseea haigusjuhu kohta u 150-200 tk.-l (National Cancer Institute; SEER andmeil) • Eestis ~20(25) esmast haigusjuhtu aastas.

4. Diagnoositud juhte Eestis aastatel 2000 - 2005

5. Geneetilised/ kaasasündinud häired - predisponeeritus lapseea pahaloomuliste kasvajate tekkeks. • 15% lapseea kasvajatest esinevad koos geneetil. ja/või kaasasündinud eelsoodumuse(anomaaliaga) • Xeroderma pigmentosa, Bloom’i sündr., ataxia teleangiectasia – disponeeritus: naha vähk, leukeemia, lümfoomid • Neurofibromatoos tüüp1(von Recklinghauseni tõbi) – esineb NF1geeni mutatsioon – disponeeritus Wilms tu, maksa kartsinoom, KNS tu-d, pehmete kdede sarkoomide tekkeks • Beckwith-Wiedemann sündr.(hemihüpertroofia, makroglossia, omfalotseele,hüpoglükeemia)- WT, RMS, Hepatoblsatoma

6. Lapseea pahaloomuliste kasvajate histoloogilne prevalens(esinemissagedus): • 30% Leukeemiad • 25% KNS tuumorid • 12% Lümfoomid • 7% Wilmsi tu • 7% Neuroblastoomid • 7% Luu sarkoomid • 7% Pehmete kudede sarkoomid • 5% Iduraku kasvajad • 3% Maksa tuumorid • 1-2% retinoblastoomid

7. Lapseea kasvajate diagnoosimine ja ravi vajab multidistsiplinaarset spetsialistide koostööd • Onkoloog/hematoloog/neuroloog • Kirurg /neurokirurg/ortoped-kirurg • Radioloog/radioterapeut • Patoloog/histoloog • Geenitehnoloog/geneetik • Anestesioloog • Spets. onkol. Õed • Füsioterapeut • Jt.jt .

8. Lapseea kasvajate peamised ravimeetodid... • Kemoteraapia – tsütotoksiliste ainetega • Kirurgia • Radioteraapia – tähtsus vähenenud NB! Parima tulemuse saavutamiseks on kõik ravimeetodid võrdselt tähtsad. Kirurgia on lokaalne ravi, on peaaegu alati vajalik täieliku tervistumise saavutamiseks. On valikravikskus iganes tuumori täielik eemaldamine on võimalik.

9. Kemoteraapia põhimõtted I • Histoloogiline dgn. enne ravi algust! Vajalik histopatoloogiline uuring tu biopsia materjalist. • Vaid üksikutel erandjuhtudel(nt. suur mediast. tuumor, mis põhjustab superior vena cava syndr.) alustatakse empiirilist ravi enne histol. uuringut • Vajalik on histoloogilisesubtüübi määramine: nt. neuroblastoomi alatüübid,Wilmsi tu histol. subtüübid, T või Brakuline leukeemia/lümfoom jne. • Tsütogeneetiliste markerite määratlemine: MYC-N amplifikatsioon neuroblastoomil, Ph+ kromos. leukeemia jt.

10. Kemoteraapia põhimõtted II • Tsütogeneetiliste markerite määratlemine: MYC-N amplifikatsioon neuroblastoomil, Ph+ kromosoom leukeemiate puhul jm. • Haiguse staadiumi määratlemine • Patsiendi vanusega arvestamine

11. Adjuvantne ja neoadjuvantne kemoteraapia? • Adjuvantne kemoteraapia järgneb kasvaja lokaalsele kirurgilisele ja/või kiiritusravile eesmärgiga elimineerida mikrometastaasid, millised olid suure tõenäosusega olemas juba dgn.-l(ainult lok. raviga piirdumisel tekib 60 – 95% juhtudest kasvaja retsidiiv) • Neoadjuvantne kemoteraapia – eelneb lokaalsele ravile, vajalik tuumori mõõtmete vähendamiseks, et op ravi oleks võimalik/vähem destruktiivne,täielik ja mikrometastaaside varaseks elimineerimiseks(luu tu-d, Wilmsi tu!)

12. Monoteraapia vs. kombineeritud keemiaravi? • Eesmärk – ksavajarakkude täielik eliminatsioon minimaalseima norm. kudede kahjustusega • Ped.-s onkoloogias kasutusel u 20 preparaati, uute ravimite väljatöötamine on ülikallis • Ravitulemuste parandamiseks – tuleb leida seniste ravimite veelgi efektiivsem/ratsionaalsem kasutus • Kombineeritud kemoteraapia vajalik ületamaks tuumorirakkude resistentsust ühele konkreetsele ravimile(iga tuumor võib olla individuaalselt erinev) • Ravimite kombinatsioonide kasutamine aitab väldtida/vähendada kasvajarakkude resistentsuse teket

13. Milline on parim kombinatsioon?Ideaalne kombinatsioon sisaldab ravimeid... • Millised toimivad aktiivselt just antud kasvaja puhul • Omavad erinevaid, mitteantagonistlikke ja eelistatult just sünergistlikke toimemehhanisme • On mitte rist-resistentsed(on erinevate resistentsus mehhanismide subjektid) • Ei oma samu toksilisi kõrvalmõjusid, nii et kõiki ravimeid saab kasutada optimaalsetes doosides

14. Doosi intensiivsus... • Ravimi kontsentratsioon, mis antakse teatud ajaperioodi vältel – uuemates protokollides püütakse järjest tõsta doosi intensiivsust(mg/m2/nädalas) – nt. Rapid COJEC. • Enamiku kemoterapeutikumide puhul on terapeutiline efekt väga õigest doosistsõltuv( NB! doosi langetamine kolmaniku/ või poole võrra võib vähendada efektiivsust 10 korda!) • Oluline on samas maksimaalne efekt saavutada võimalikult minimaalsete toksiliste kõrvalmõjudega • Megateraapia – ülikõrgetes doosides, sagedamini alküülivad ained, mille puhul ekstramedullaarne toksilisus suhteliselt keskmine – luuüdi säästval eesmärgil kasutataksegi siin perif. tüviraku kogumist ja ülekannet

15. Olulisemad kasvajavastased kemoterapeutikumid on... ● Alküleerivad vahendid – Cycloph,Ifosfamid, CCNU, Cisplat. Carbopl. ● Antimetaboliidid – MTX, 6-mercaptop, Cytarabin ●Antituumor antibiootikumid – Doxo, Daunorub, Idarubicin(anthracyclinid), Dactinomycin,Bleomy ●Alkaloidid – VCR, Vinblastin(vinca alkaloidid), Etoposid ●Teised – Prednisolon, Dexamethazon L-asparaginaas - ensüüm

16. Miks on toksilisus kõige suurem probleem? • Tsütotoksilised vahendid ei erista normaalseid kudesid tuumorikudedest • Haiguse ravimiseks vajalik doos ei erine oluliselt doosist, mis võib põhjustada väga ohtlikke/letaalseid toksilisi kõrvalmõjusid • Kõige enam kahjustuvad norm. kudedest: luuüdi-vereloomekude, limaskestade epiteel, juuksed, maks, neerud

17. Tsütostaatilise ravi kõrvaltoimed... • Müelosupressioon – pantsütopeenia sh. neutropeenia • Mukosiidid – põletik, haavandumine eriti gastrointest. trakt • Iiveldus/oksendamine • Alopeetsia – kogu keha karvkatte kadumine • Nefrotoksilisus - tubulaarne kahjustus • Ebaadekvaatne antidiureetilise hormooni sekretsioon(SIADHsyndr.) - vee retensioon, hüponatreemia (Cycloph, VCR) • Kardiotoksilisus • Neurotoksilisus • Ototoksilisus –kuulmise langus/kadu • Allergilised/anafülaktilised rk.-d

18. Kuidas vähendada kõrvaltoimeid? • Adekvaatnetoetusravi-hüdratatsioon, diureesi forsseerimine, uriini alkaliseerimine jm. • Antiemeetikumid • Väga hea hügieen, periooditi vaj.-l täielik isolatsioon • Toitmine – vaj.-l nasogastraalsond, gastrostoom • Verekomponentide ülekanded • Laiatoimeline a/b ravi • Spetsiifilised kemoprotektorid (mesna, Ca folinaat)

19. Lapseea soliidtuumorid: neerukasvajad • Healoomulised kasvajad; kaasasündinud malformatsioonid/pseudutuumorid • Pahaloomulised tuumorid PK : • Wilms’(nefroblastoom) 90% • Clear cell sarkoom 4% • Rabdoidtuumor 2% • Adenokartsinoom • Lümfoom/leukeemia

20. Wilms’tu/nefroblastoom – epidemioloogia • 4.kohal sageduselt laste pahal.soliidtu-st • Esinemissagedus: 8,1/ 1 milj.lapse kohta • Sagedamini tüdrukutel: ♀ : ♂ =1 : 0,9 • Sagedamini dgn.väikelapse eas : -1 - 5 a. vanuselt (“peak age”3 - 4a.) • 50%<3.a, 80% <5.a.;keskmine iga dgn.-l 3,5a. Geneetiline haigus: WTgeen1(11p13), WT2(11p15), WT3. Sageli kaasuvad anomaaliad: aniridia,hemihüpertroofia, krüptorhism, hüpospaadia jt.genitaalide anomaaliad

21. Wilms’ tuumor – kliiniline leid • Asümptoomne abdominaalne mass 45% • Hematuuria(makro- või mikro) 25% • Kõhuvalu(distensioon, hemorraagia, ruptuur) 25% • Anoreksia, teised üldnähud (väga harva) <5% • Teised sümptomid:hüpertensioon (reniini prod.-st), hüperviskoossus, hüperkltseemia, skrotaalödeem

22. Wilms’ tuumor uuringud... • Kliinilised : Palpeeri last! (Ettevaatust! Suure kasvaja puhul ruptuur võimalik), RR, l/sõlmed • Laboratoorsed: ei ole tuumori markerit, kreatiniin+ tava vereanal.-d, tavaline uriiniproov + katehoolamiinid – välistamaks nefroblastoomi • Radioloogilised: UH kõhust, Rö-rindkerest, CT rindkere+kõht, • Histoloogiline/Tsütoloogiline:Nõel biopsia(18G) - et eitada healoomuline tu, ära tee läbi peritoneaalõõne

23. WT: patoloogia, raviprintsiibid, prognoos • Tu pärineb primitiivsest metanefrilisest blasteemkoest: enamasti üksiku koldena, 12% multitsentriline-ühepoolne, 5% kahepoolne. Histol.-lt mitmekesine. Anaplastne WT~4% juhtudest (harva<2.a)- kõrge risk • Ravi vastavalt staadiumile ja tu histoloogiale: kirurgiline+kemoteraapia +/- radioteraapia(tuumori loozile,metastaasidele) Preoperatiivne kemoteraapia? Ei oma efekti elulemusele! • Prognoos elulemus > 90% kõigis staadiumites!

24. Neuroblastoom- mis see on? • Väga heterogeense lokalisatsiooni- ja molekulaarbioloogiaga kasvaja. • Kõige suuremaid diagnostilisi raskusi valmistav tu nii klinitsistile kui patoloogile • Tuumor, mis võib spontaanselt taandareneda ja samas tuumor, mis on sageli metastaseerunud ja kõige sagedamini mitteravitav, surmav • Sümpaatil. närvikoest lähtunud kasvaja: 65%-l lähtub kõhuõõnest, neerupealisest 40%(>1.a.vanustel) ja 25%< 1.a vanustel, kaela ja rindkere pk.st 33%-l imikutest.

25. Neuroblastoom: epidemioloogia • Sagedus:1/70 000 või 1/100 000?lapse kohta • Skriining suurendas sagedust 2 x, ei↓suremus • Geograafilised erinevused suured: puudub kesk - Aafrikas, peaaegu ei esine eskimodel. Kõrgem UK-s., ka põhjamaades • Põhjamaades sageduselt 3. leukeemiate ja KNS ksavajate järel, 6% kõigist PK • Poistel↑ kui tüdrukutel: 1,2 :1, dgn.< 1.a. vanuselt

26. Neuroblastoom kliinik ja diagnosika • Asümtoomne laps,sageli avastatakse juhuslikult . • Sümptoomid sõltuvalt, kus tu paikneb: müokloonus, ataksia - tantsivate jalgade ja silmade sündroom. • Metastaatiline NB(luudes, LÜ-s) – valu, aneemia, trombotsütopeenia, kannatav, haige laps nn.”neuroblastoomi ilme” • Endokriinsed manifestatsioonid(harva):hüpertensioon, vesine diarröa • Dgn-ne: UH,CT,MR ; Biopsia tu-st + uriini kogumine(katehoolamiind); geneetika: ploidsus, MYCN(17q,11q); prognostilised markerid NSE,LD,ferritiin,NPY; MIBG stsintigraafia luudest. Luuüdi bilateraalselt aspirats.+trepaanbiopsia –PCR, FISH

27. Neuroblastoomi ravi – EFS Euroopas 41 – 68% (parim Soomes) • Kirurgia - kas on võimalik – küsi kirurgilt? 1,2,3.st-radikaakne op kui see on võimalik, ent mitte liigse riskiga. Inoperaabelne 2,3 st. ja 4.st -preop. kemoteraapia enne • Kemosensitiivne, eriti kui mittediferentseerunud – induktsioonravis kõrge intensiivsus väga tähtis! OPEC,OJEC,Rapid COJEC , megateraapia koos PBSCT • Radiosensitiivne!Lokaalselt lisaks kirurgiale. Luu metastaaside puhul märklaud-kiiritus MIBG(metaiodobenzylguanidin)stsintigraafial või technetium(99Tc) luuskenneeerimine.

28. Teised lapseea soliidtuumorid • Rabdomüosarkoomid jt. pehmete kudede sarkoomid. 5 - 8% PK-st,♂>♀, keskm. vanus 5.a.; riski määravaks st, kirurgilise ravi radikaalsus ja emrüonaalne või alveolaarne histol. tüüp EFS 25 – 85% • Iduraku (Germ cell) kasvajd: tu markerid siin AFP ja cCG,LDH ja platsentaarne alkalne fosfataas. • Maksakasvajad: 40% healoomulisi/60% pahaloomulised MK-d, mood. ~2% kõigist PK-st: hepatoblastoomid <3.a lastel, hepatotsellulaarne kartsinoom >10.a. vanustel. AFP-tu markeriks. Kirurgia! • Luukasvajd: osteosarkoom, Ewingi sarkoom • Retinoblastoom- PNET, RB1 geen; leukogooria e.valge pupill- kassi silm refleks 50%l. Dilateerunud pupill. Tõusnud silma siserõhk,

29. Ravi eesmärk on tervenemine. >5a. haigusvaba elulemus Põhjamaade andmeil • ÄLL 80% • ÄNLL 42% • Lümfoomid 84% • KNS 73% • Neuroblastoomid 55% • Neerukasvajad 88% • Luukasvajad 61% • Maksakasvajad 65% • Iduraku kasvajad 82% • Retinoblastoomid 97% Uuel milleeniumil 1/1000 kogupopulatsioonis on lapseeas põdenud pahaloomulist kasvajat

30. Ravi hilistüsistused, elukvaliteet • Kasvuhäired ja kaluhäired – lühike kasv, rasvumus, hormoonravi vajadus? • Rühihäired, skeleti ja lihaskonna asümeetriad, luude avaskulaarne nekroos • Hambumuse häired • Kuulmishäired • Fertiilsusprobleemid • Endokrinoloogilised – kilpnäärme talitl. • Kardiomüopaatiad • Pneumoniit, kopsu funkts. langus • Hepatiidid/maksa toksil. kahjustus • Sekundaarsed kasvajad

31. Tänan kuulamast!