Principes et modalités du traitement antirétroviral post-exposition _ Suivi virologique pré et post-traitement Dr Cons

1. Service de Microbiologie CHU Saint Louis, Paris Faculté de Médecine Université Paris 7 Denis Diderot Principes et modalités du traitement antirétroviral post-exposition _ Suivi virologique pré et post-traitement Dr Constance Delaugerre SFLS - 10 février 2011

2. Plan • Rationnel du traitement post-exposition (TPE) • Mécanismes d’action des antirétroviraux (ARV) • Choix du traitement post–exposition • Test de suivi virologique post AES • Dépistage du patient source • Suivi de la personne exposée

3. Rationnel du TPE

4. Rationnel du TPEUtilisation des ARV en prévention • Principe : Elimination virale par le traitement + action du système immunitaire Agir avant l’atteinte de système immunitaire et la propagation virale donc URGENCE • Modèles animaux : • Inoculation IV SIV / macaque : Ténofovir (TSAI CC et al. Science, 1995, J Virol, 1998) • Transmission vaginale chez singe (OTTEN RA et al. J Virol, 2000) • Prophylaxie transmission mère-enfant : réduction du risque de 67% (Connor et al., NEJM 1994 , Taha E et al., JAMA 2004, Review Cochrane 2009) • Prophylaxie post-AES professionnel : • Échec étude prospective contrôlée • Perte de chance du groupe contrôle LaFon et al., ICAAC 1990, • Etude rétrospective : Cardo D et al., NEJM 1997, • Efficacité admise malgré le faible nombre d’études cliniques (Review Cochrane 2009). • OBJECTIF du TPE: diminuer le risque de transmission du VIH en réduisant la charge virale

5. 2008 Inhibiteur de corécepteur Inhibiteurs de TI INTI 1985 INNTI1998 2008 Inhibiteurs d’intégrase 2003 Inhibiteur de fusion 1996 Inhibiteurs de protéase

6. Arsenal ARV (de 1987 à 2008) RAL DLV ETR NVP TDF ABC ddC d4T ZDV ddI EFV FTC 3TC ’93 ’04 ’05 ’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’06 ’07 ’08 NFV LPV/r SQV ATV INTI INNTI DRV FPV IP APV TPV RTV Inhibiteur fusion MVC ENF IDV Inhibiteur CCR5 Inhibiteur Intégrase 25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques

7. Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (1) ? Choix préférentiels * Précaution en cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement. ** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance d’HSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < 100 000 copies/ml.

8. Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs non-nucléosidiques

9. INTIs INNTIs

10. Inhibiteurs de la transcriptase inverse • Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI) • Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987) • Didanosine, ddI (Videx®, 1991) • Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992) • Stavudine, d4T (Zerit®, 1994) • Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995) • AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997) • Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998) • AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000) • Tenofovir, TDF (Viread®, 2001) • Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004) • ABC + 3TC (Kivexa®, 2005) • TDF + FTC (Truvada®, 2006) • Non-Nucléosidiques (NNRTI) • Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996) • Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997) • Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998) • Etravirine (Intelence®, ETV, 2008)

11. Mécanisme d’action des INTIs P P Site actif RT Base P DNA P Acid P P P P P PO OH P AZT AZT A T A T AZT RNA C A A U C A U A P P P P P P P P H H H Zidovudine (mime dTTP) Incorporation INTI Terminaison de l’élongation du DNA • INTI sont des prodrogues : nécessite d’être phosphorylés pour leur incorporation dans la chaîne d’ADN en cours de formation • Absence de groupement 3’OH empêche l’addition du dNTP suivant : terminateur de chaine et blocage de l’élongation • Inhibiteur précoce du cycle viral • Données +++ en prévention • Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement

12. Inhibiteur précoce du cycle viral • Agissent rapidement et très puissant • Effet indésirable grave Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de l’enzyme

13. Inhibiteurs de protéase

14. IPs

15. Inhibition action de la protease

16. Inhibiteurs de protéase • Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995) • Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996) • Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996) • Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997) • Saquinavir-SGC, SQV-SGC (Fortovase®, 1997) • Amprenavir, APV (Agenerase®, 1999) • Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000) • Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004) • Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®, 2004) • Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005) • Darunavir, DRV (Prezista®, 2007) • Inhibiteur tardif du cycle viral • Inhibiteur puissant • Peuvent agir sur des cellules infectées transmises /r = ritonavir ‘booster’

17. Inhibiteurs d’entrée Inhibiteur de fusion (T20, Enfuvirtide®, 2003) Inhibiteur des corécepteurs CCR5 (Maraviroc, Celsentri®, 2008)

18. Inh coR IF

19. Inhibiteursd’entrée • Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule • Inhibiteur de fusion : T20 , injectable! • Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4 • Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif Ac Monoclonaux antiCD4 Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion

20. Inhibiteurs d’intégrase (Raltégravir, Isentress®, 2008)

21. INI

22. Métabolisme de l’ADN viral Maturation par l’intégrase Augmentation en présence de l’inhibiteur ADN viral • Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection • Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif ADN viral ADN viral Blocage par l’inhibiteur chromosome ADN viral

23. A débuterRAPIDEMENT après AES : URGENCE - Au mieux dans les 4 heures - Inutile après les 48 1ères heures Pendant 28 jours

25. Tests génotypiques de résistance

28. URGENT

29. Prévenir le labo viro/garde

30. Test rapide non valide négatif non valide positif Tests unitaires rapides de détection des anticorps anti VIH-1 et anti VIH-2 IMPERATIF : confirmer par un test ELISA

31. Détection des Anticorps anti VIH Technique ELISA Test mixte et combiné : Mise en évidence des anticorps anti VIH1&VIH2 Dépiste l’Ag P24, permet de diminuer la fenêtre sérologique  Positif : 2 semaines après le contage Technique automatisée, grande séries (45 min de technique) Test de confirmation Obligatoire en France Western Blot (WB) HIV1 ou HIV2 Confirme la séropositivé • ELISA • Test confirmation

32. Cinétique des marqueurs viraux VIH Fenêtre Virologique ARN VIH plasmatique Antigénémie p24 TDR Fenêtre Sérologique Anticorps anti-VIH positifs par ELISA Ag p24 Anticorps anti-VIH positifs par ELISA Fenêtre Sérologique ELISA combiné Anticorps anti-VIH positifs par WB

33. Diagnostic et suivi d'une Hépatite C • Test de première intention (diagnosticindirect) pour le dépistage comme le diagnostic • test anticorps anti-VHC (EIA) • Positif 50 jours après contage • Recherche du génome VHC (diagnostic direct) • PCR ARN VHC • Détectable entre 7 à 21 jours après contage

34. Diagnostic et suivi d'une Hépatite BMarqueurs sériques du VHB

36. Etablir le statut sérologique de la ‘victime’ Utilisation de la PCR HCV À la place de la sérologie Ac antiHIV négatif à M3 après le contage = non infecté Ac antiHIV négatif 3 mois après arrêt du TPE soit M4 = non infecté