Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya?

1. Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? Dr. Mátyus János egyetemi docens DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen

2. Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? Mátyus János DNN XVIII. 2012.05.30

3. VÁZ: ROD szélesebb értelmezése CKD-hez társuló szisztémás ásványi és csont anyagcsere zavar, melyet az alábbiak közül egy vagy több eltérés jellemez Laboratoriumi: Ca, P, PTH, vagyD vitamin anyagcsere Csont:turnover, mineralizáció, tömeg, linearisnövekedés, szilárdság Szív-érrendszeri:erek és más szövetek kalcifikációja, cardiális változások VÁZ – Vesebetegséghez társuló Ásványi anyagcsere Zavar (CKD-MBD) Laboratóriumi eltérések Csont betegségek (ROD) csonttörés cardiovasc. betegség halálozás Szív-érrendszeri változások VÁZ Moe SM, et al.Kidney Int 2006;69:1945–53

4. Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502 CKD-ben a SHPT korán elkezdődik és fokozatosan súlyosbodik Serum iPTH Serum ionized Ca and P 200 6 175 150 5 125 iPTH (pg/mL) Ca Ca and P (mg/dL) 100 4 P 75 50 3 25 0 2 100+ 90–99 80–89 70–79 60–69 50–59 40–49 30–39 20–29 10–19 90–99 80–89 70–79 60–69 50–59 40–49 30–39 20–29 10–19 100+ CrCl (mL/min) CrCl (mL/min) Foszfátkötő, Ca, D-vitamin kezelésben nem részesülő betegek

5. Bricker: „intact nephron hypothesis’Am J Med 1960, NEJM 1972 Alapbetegségtől függetlenül, ahogy a funkciónáló nephronok száma csökken mindegyikük egyre nagyobb részt vállal a vese összes kiválasztó funkciójából ez a nephron adaptáció biztosítja a beteg túlélését. Slatapolsky KI 2011

6. Klasszikus teória: nephron adaptáció következménye a secunder hyperparathyreosis ↓GFR+változatlan P bevitel ↓ se-P ↑ ↓ se-Ca ↓ ↓ PTH ↑ ↓ Ca-P mobilizáció ↑, P kiválasztás ↑ ↓ norm. se-Ca, norm. se-P, magas PTH

7. P bevitel proporcionális csökkentésével a 2HP kivédhető (Slatopolsky KI 1972)

8. A calcitriol gátolja a PTH gén transzkriptioját (Silver PNAS 1985, JCI 1986)A calcitriol gátolja a mellékpajzsmirigy proliferációját (Szabó A. Kidney Int. 1989)→A 2HP oka elsősorban a calcitriol hiánya

9. Alacsony Ca - alacsony P diéta calciumtól és calcitrioltól függetlenül mérsékli a 2HP-t állatkisérletben (Lopez-Hilker Am J Physiol 1990)

10. A magas phosphat közvetlenül stimulálja a mellékpajzsmirigyet(Slatopolszky JCI 1996, Almaden J Bone Mineral Res 1996, Nielsen NDT 1996)

11. VDR CaR VDR CaR SHPT progressziója:parathyroid hyperplasia Single nodule Glandvolume Nodular Early nodularity Diffuse Secretory cells Normal Very high Normal PTH Continuous functional demand Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41

12. 13 évvel ezelőtti teória: Slatopolszky KI 1999

13. A calcitriol szintje már korai veseelégtelenségben csökken, nem a 250HD3 hiány miatt Levin et al Kidney Int 2007;71:31-38. n > 1800

14. Mátyus J.: A foszfát anyagcsere szabályozásának új szereplői. DNN 2000Hypophosphataemiával járó onkogén osteomalacia. Orv Hetil 2000 1985 19é ffi csipőfájdalom 1986 patol. fractura? opus hypophosphataemiás rachitis ismételt intézeti kivizsgálások Bp 3x0,5ug calcitriol ellenére P:0,4-0,6 2x1 indomethacin, bicegve jár 1998 Db nephrol. 1,5cm-es gingiva növedék eltávolitás Aznap P szint normalizálódik 1 év múlva csont BMD normális „phosphatonint” termelő epulis

15. Izolált hypophosphataemiával járó kórképek Jan de Beur JAMA 2005

16. FGF23 • FGF család tagja, 12p13, 251 aminosav • TIO-k egy részében jelen van • ADHR-ban mutáció • akadályozza az enzimatikus lebontást • stabil molekula, tartós FGF23 hatás • FGF23 mRNS kimutatható: döntően osteocyták, osteoblastok, máj, szív, pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy • FGF receptorok a szervezetben mindenütt • FGF23 (-/-) egerek: hyperphosphataemia +generalizált calcinosis, osteopenia öregedés, korai pusztulás

17. Klotho gén: öregedésgátló génKuro-o Nature 1997 • Felfedezés 1997: transgenicus egértörzs, ↑P, ↑Ca, ↑calcitriol, media calcif. öregedés, rövid élettartam • transgenicus Klotho overexpresszió 20-30% hosszabb élettartam • 1014 aminosav; extracelluláris rész: 980 cytoplasmatikus C-term. 11 aminosav • Expressio: vese distalis (prox.) tubulus, mellékpajzsmirigy • B-glucoronidáz, sialidáz aktivitás glycoproteinek cukorlánc módosítás?

18. Klotho (-/-) Rövid élettartam Növekedés retardáció Hypogonadismus Korai thymus involució Bőr atrophia Arteriosclerosis Osteoporosis Pulm. emphysema Lágyrészmeszesedés Hyperphosphataemia Hyper D vitaminosis Hypercalcaemia Hypoglycaemia FGF23 (-/-) Rövid élettartam Növekedés retardáció Hypogonadismus Korai thymus involució Bőr atrophia Arteriosclerosis Osteoporosis Pulm. emphysema Lágyrészmeszesedés Hyperphosphataemia Hyper D vitaminosis Hypercalcaemia Hypoglycaemia Klotho (+/+) Klotho (-/-) FGF23 > 1000 x

19. Klotho a FGF23 koreceptora • Klotho részt vesz az FGF23 jeltovábbításban? FGF receptorokkal komplexet képez FGF23 a Klotho/FGFR komplexhez kötödik • Foszfát megszorítás a fenotípust korrigálja (pedig ↑Ca/1,25D!) Kuro-o KI 2011

20. Kuro-o

21. A distális kanyarulatos tubulus Klotho-ja hogy tudja a proximális tubulus P reabszorcióját befolyásolni? ADAM10/17 proteáz lehasítja Extracellularis térbe szekretálódik (secretált Klotho inj. → phosphaturia) Paracrin hatás Transcytosis(?) a prox. tubuluson NaPi2a cukorláncait eltávolítja NaPi2a müködése gátlódik P reabszorpció csökken

23. Három feedback hurok szorosan szabályozza a foszfátszintet

24. Calcitriol fokozza a vese Klotho expressioját Tsujikawa Molecular Endocrin 2003

25. Klotho csökkenés a legkorábbi jel? Kuro-o KJIM 2011

26. Vizelet Klotho korán csökken!

27. A Klotho koncentrációtól függő módon befolyásolja a vascularis simaizomsejtek Pi felvételét (Na-dep. P co-transp. t.III)

28. Secretált α-Klotho serumszintje már a korai CKD-ban csökken Shimamura Y Clin Exp Nephrol 2012.03.29. αKlotho és eGFR szoros poz. kapcs. Se-αKlotho már CKD2-ben sign. kisebb mint CKD1-ben Szekretált α-Klotho csökkenés a membrán kötött α-Klotho csökkenését jelzi Oka: nephronszám csökkenés, RAAS aktiválódás? Az α-Klotho érzékeny biomarkere a korai CKD-nak!

29. AngII → Klotho↓ Mitani Hypertension 2002 Saito FEBS Lett 2003 Zou Kidney Blood Press Res 2010 Joon NDT 2011 Mechanizmus? Oxydativ stress↑ TACE (ADAM17) upregulálás

30. Se αKlotho és se FGF23 negatív korrelációt mutat CKD betegekben Shimamura Y. Clin Exp Neprol 2012

31. FGF23 és vesefunkciós értékek(MANET Sopron 2005) A GFR és az FGF23 kapcsolata A szérum kreatinin és FGF23 kapcsolata

32. Eredmények – Dializált betegek • A normál vesefunkció mellett mért értéknél százszor magasabb FGF23 szintek

33. FGF23-PTH interakció vesebetegségben FGF23 nem csökkenti a PTH szekréciót hyperplasiás mpm-ben Komaba KI 2010

34. Magas FGF23 hozzájárul a mortalitáshoz? Wolf /Mucsi JASN 2011

35. J Clin Invest 2011. nov.

36. A halálozás relatív rizikója a serum phosphat szinttel párhuzamosan nő Block GA: JASN 2004 (n=40.538, korrigált rr)

37. Kuro-o KJIM 2011

38. Kotho hűséges asszony, aki végigkiséri, tovább fonja életünket, elvesztése esetén gyorsan megöregszünk és meghalunk!

39. Az intakt nephron hypotézis ma is igaz!Teendő • A circulus viciosus jóval hamarabb indul, mint a hyperP • A phosphat megszorítást korán kell kezdeni (ahogy a se Klotho csökkenni kezd?) • Ennek hatására megmaradt nephronok P túlterhelése↓ → FGF23↓ , 1,25D↑ →Klotho expresszio (vese, mpm)↑ →FGF23 érzékenység↑ →adott P eltávol. szüks. FGF23 mennyiség↓