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Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant

Octobre 2005. Master de Pharmacologie Pédiatrique. Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant. Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Cancer chez l'enfant.

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  1. Octobre 2005 Master de Pharmacologie Pédiatrique Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif

  2. Cancer chez l'enfant • Maladies rares :10-15 cas/100000 enfants<14 ans • 18000 nouveaux cas par an en France • 12000 nouveaux cas par en Europe • 1% des cancers humains • Guérison : 70%

  3. Cancer chez l'enfant age rang % des décès • 0 - 14 ans 5% • <1 an 1% • 1 - 4 ans 3ème cause de décès* 11% • 5 - 14 ans 2nde cause de décès** 18% * après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales ** après traumatismes/empoisonnements 1ère cause de Décès par Maladie après 1 an

  4. Leucémies 30% Encéphale et moelle* 20% Lymphomes 13% SN sympathique 10% Rein 6% Tissus mous (sarcomes) 6%*augmentation récente de l'incidence des TC > LA Os (sarcomes) 5% T germinales Malignes 3% Rétinoblastome 3% Foie 1% Autres 2% Cancers pédiatriques

  5. Distribution des Cancers en fonction de l ’âge Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans

  6. Cancers humains • Chez l'Enfant* :Tumeurs embryonnaires, indifférenciéesprolifération rapide,très sensibles à la chimiothérapie. • Chez l'Adulte* :Tumeurs épithéliales, plutôt différenciéesprolifération lente,moindre sensibilité à la chimiothérapie. *en général

  7. Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes 1. Rémission 2. Survie sans récidive 3. Survie 4. Qualité de vie 5. Qualité de la guérison(à distance des traitements)

  8. Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes • Leucémies Chimiothérapie • Tumeurs solides :traitement multidisciplinaireChimiothérapie+/-Chirurgie+/-Radiothérapie

  9. Chimiothérapie • Absence de spécificité absolue • Index thérapeutique étroit • Résistance • Polychimiothérapie :dose maximale tolérée • Toxicité : - aiguë - chronique - séquellaire, à long terme

  10. Chimiothérapie : toxicité (1) 1. Toxicité aiguë • tissus à renouvellement rapidemoelle osseuse (aplasie)tube digestif (mucite, diarrhée) • organes d'épurationrein, foie, poumon • autresnausées/vomissementsalopécie/asthénieSNC, peau

  11. Chimiothérapie : toxicité (2) 2. Toxicité chronique • Coeur (anthracyclines) • Audition (sels de platine) • Rein (ifosfamide) • SNC (MTX + RT) • Fertilité (alkylants) • Secondes tumeurs toxicité cumulative et séquellaire

  12. Chimiothérapie : toxicité • Evaluation = grading par organe par sévérité Exemple : hématotoxicité grade 0 1 2 3 4Hb (g/l) >100 80-100 65-79 <65GB (109/l) >4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0PN (109/l) >2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5Pq (109/l) >75 50-74.9 25-49.9 <25

  13. Traitement des Cancers PédiatriquesVoies Nouvelles • Nouveaux agents cytotoxiques(ex : taxoides, inhibiteurs de topo 1,.....) • Agents thérapeutiques ciblés - inhibiteurs de tyrosine kinase (Glivec, Iressa, Herceptin,…. ) • Anti-angiogène (Avastin) • Inhibiteurs du cycle cellulaire • Thérapie cellulaire, Immunothérapie

  14. Développement des Nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant

  15. Situation en 2005 • Beaucoup de nouveaux agents en développement • Nombre limité patients éligibles pour les phases précoces • Plus de 60 maladies différentes • Demande parentale et contexte éthique sensible

  16. 2005 PhRMA Survey399 medicines* MoAb 14.18 – NCI IL-12 – NCI/Chiron, Wyeth Trisenox – Cell therapeutics *some medicines are listed in more than one category

  17. Enjeux • Améliorer l’accès aux nouvelles molécules • Choisir les meilleurs candidats à étudier • Accélérer le développement clinique • Considérer la dimension éthique unique

  18. Enjeux et Solutions Accès Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q4 2006 en Europe (Pediatric Medicine Regulation) Choisir Evaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale Accélérer le développement Réseaux de Centres qualifiés et audités Programmes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle) Nouvelles méthodologies Ethique Information, Education, et partenariat

  19. France, UK, Netherland, Italy, Germany To be extended Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance http://www.ITCCconsortium.org

  20. Méthodologiede développement des agents anticancéreux chez l’enfant

  21. Développement d'un nouveau médicament en Oncologie Phase I Phase II Phase III Objectif DMT Activité Efficacité principal antitumorale Critère de Toxicité Réponse Survie jugement tumorale Méthodologie Escalade "one- or randomisation de dose two-stage" N patients 10-30 14-50 100s - 1000s PK obligatoire conseillée non

  22. Phase I en Oncologie Adulte Pré-requis : • efficacité sur modèles expérimentauxin vitro et in vivo • toxicologie animale • mutagénicité

  23. Phase I en Oncologie Adulte Première administration à l'homme Objectifs : • définir la dose maximale tolérée (DMT) • définir le meilleur schéma d'administration • définir la pharmacocinétique Plusieurs phase I avec des schémas différents

  24. Phase I en Oncologie Adulte • Patients porteurs d'une pathologie maligne réfractaire à tout traitement • PAS DE VOLONTAIRES SAINS • Escalade de dose par paliers • Premier palier = 1/10 de la dose létale 10% chez la souris • schéma de Fibonacci

  25. FIBONACCI SérieSchémaSchéma modifié dose %* dose %* 1 n - n - 1+1 = 2 2n +100% 2n +100% 2+1 = 3 3n +50% 3.33n +67% 2+3 = 5 5n +67% 5n +50% 3+5 = 8 8n +60% 7n +40% 5+8 = 13 13n +63% 9.33n +33% 8+13 = 21 21n +61% 12.4n +33% % d'augmentation par rapport au palier précédent

  26. Pediatric vs Adult MTDs (mg/m²) Phase I agent Schedule Children Adults MTD ratio Indicine IVqdx5 2000 3000 0.66 3-deazauridine IVqdx5 2800 1800 1.55 m-AMSA IVqdx5 50 40 1.25 Mitoxantrone IVq3-4wk 18 12 1.50 Trimetrexate IVqWKx3 100 115 0.87 Piretrexim POqdx5 200 480 0.40 Topotecan 24h-CIV 5.5 4.0 1.37 Topotecan IVqdx5 1.4 1.4 1.00 Topotecan 72h-CIV 0.8 1.1 0.70 Taxol 24hq3wk 350 250 1.40 ICRF187 IVqdx3 >2750 1250 > 2.20 Source = adapted from Invest. New Drugs, 14, 1, 1996

  27. Phase I en Oncologie PédiatriquePré-requis • Etude de phase I adultes :- DMT connue- profil de toxicité- données pharmacocinétiques • Choix du Médicament (PRIORITE) :1. nouveau mécanisme d'action2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques

  28. Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs Objectif principal : • définir la dose maximale tolérée d'un agent anticancéreux (ou d'une association) Objectifs secondaires : • décrire la toxicité • décrire la pharmacocinétique • documenter des réponses tumorales Recommander une dose/schéma pour la phase II

  29. Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1) • Age (<21 ans) • Pathologie maligne en rechute ou réfractaire à tout traitement conventionnel :- quelle qu'en soit l'histologie- mesurable ou non • Espérance de vie >6 semaines • Consentement éclairé

  30. Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2) • Etat général • Absence de toxicité :- PN>1000/mm3- Plaquettes>150000/mm3- Fonction hépatique normale (<grade 2)- Fonction rénale normale (<grade 2) • Délai depuis dernier traitement au moins 3-4 semaines (6 semaines si nitrosourées).

  31. Phase I en Oncologie PédiatriquePlan de traitement • Escalade de dose par paliers • Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte • Augmentation (+20%) • Cohorte de 3-6 patients par palier • Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la toxicité observée à chaque palier • Evaluation après 1 cycle • Poursuite au même palier si non progression

  32. enfants Escalade de Dose en phase I DMT adultes +20% +20% DMT +33% +20% +20% +33% Dose Létale 10% (DL10) 80% DMTadultes +33% +40% souris +50% +67% +100% 1/10 DL10 DMT, dose maximale tolérée

  33. Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (1) Toxicité dose-limitante (DLT) DLT hématologique (tumeurs solides) • PN<500/mm3 pendant plus de 7 jours • Pq<50000/mm3 pendant plus de 7 jours DLT hématologique (leucémies) • aplasie médullaire > 5 semaines

  34. Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (2) Toxicité dose-limitante (DLT) DLT non hématologique • tout grade 3 ou 4 sauf • gr3 nausées/vomissements • gr3 toxicité hépatique réversible • gr3 fièvre isolée

  35. Phase I en Oncologie PédiatriqueEscalade de dose palier n 3 patients DLT = 0/3 DLT = 1/3 DLT = 2/2-3 ajouter 3 patients DLT=0/3 DLT=1/3 (total=1/6) (total=2/6) palier (n+1) palier (n-1) DLT = toxicité dose-limitante

  36. Phase I en Oncologie PédiatriqueDose Maximale Tolérée Définition • palier de dose précédant le palier auquel 2 patients d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitanteou • palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%) Dose recommandée pour phase II

  37. Patient without DLT Patient without DLT Limits of the 3-3 design in children Adult Phase I data Recommended dose/schedule Toxicity profile Supportive treatments Incidence of grade 1- 4 toxicity Dose-effect relationship PK PD data • Ignore most of adult data • Blinded dose-escalation with • no memory MTDc 80% MTDa

  38. Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs secondaires • Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique • Réponse tumorale

  39. Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques • Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée • Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 • information des parents ou tuteur légal • consentement éclairé écrit • Bénéfice/risque • tout enfant éligible n'est pas forcément inclus

  40. Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques • Période 1986 - 1992 (littérature)38 phase I mono-drogue890 patientsnombre moyen de patients 23 (7 - 46)nombre médian de paliers 4 (2 - 11) • RC+RP = 6.6%Maladie stable = 7.8%Décès toxique <3%

  41. Phase I en Oncologie Pédiatrique • Essais de phase I : éthiques et indispensables • Méthodologie rigoureuse et définie(nouvelles approches en cours d'évaluation) • Réseaux d'investigateurs expérimentés • 2 difficultés : - le choix du médicament - l'accès du médicament • Législation Médicament Orphelin en Europe • Réglementation Médicament Pédiatrique

  42. Phase II en Oncologie PédiatriqueObjectifs Objectif principal : • activité antitumorale Objectifs secondaires : • tolérance • pharmacocinétique/pharmacodynamie monochimiothérapie ou associations

  43. Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1) Patient : • âge • absence de toxicité • état général • espérance de vie • suivi • consentement éclairé

  44. Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2) Pathologie : • maladie mesurable • type : résistance primaire rechute ("on/off therapy") Etude de phase II par pathologie

  45. Phase II en Oncologie PédiatriquePlan de traitement • Dose et schéma recommandés par phase I • Identique pour tous les patients • 2 cycles avant évaluation(en général toutes les 3-4 semaines) • Traitements associés • Poursuite du traitement si réponse

  46. Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement Réponse tumorale • Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerieTumeurs évaluables >1cmLésions multiples • Rémission complète (RC/CR)Rémission partielle (RP/PR)Pas de changement ou maladie stable (PC/SD)Maladie progressive (MP/PD)

  47. Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement • Evaluation de la réponse tumoraleTaux de Réponses Objectives= RC+RP (%)- en intention de traiter (tous les patients inclus)- "per protocol" (patients éligibles)

  48. Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères de jugement secondaires 1. Evaluation de la toxicité • spectre de toxicité • réversibilité • toxicité cumulative 2. Pharmacologie • variabilité pharmacocinétique • relations PK/toxicité • relations PK/efficacité

  49. Phase II en Oncologie PédiatriqueStatistique Définition: • % minimum d'efficacité pour conclure à l'activité antitumorale du médicament • risque  = probabilité de rejeter à tort un médicament efficace • Calcul du nombre de sujets

  50. Phase II en Oncologie PédiatriqueMéthode de Gehan • Première étape =être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque  (risque de rejeter à tort un traitement efficace) • Deuxième étape =estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée

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