De hielprik positief; en dan...?

1. De hielprik positief; en dan...? Marianne Nuysink, Hettie Janssens & Karin de Winter

2. Workshop - inhoud • Kennismakingsronde/ verwachtingen workshop • Aanleiding voor hielprikscreening • Huidige stand van zaken: logistiek rond de hielprik – CF • Uniforme diagnostiek en behandeling bij positieve hielprikuitslag • hete hangijzers: • CT thorax • bronchoscopie/BAL • Dr SNUIT studie

3. Vraag of Stelling Beken kleur!!

4. Meer dan 1800 CFTR Mutaties onder te verdelen in 5 klassen Normal I II III IV V Block inprocessing Reduced synthesis Nosynthesis Block inregulation Altered conductance G542X G551D R117H A455E DF508

5. “Klassieke CF”: geen functionerend CFTR: • Chronische sinusitis • Ernstige, chronische bacteriële longinfectie • Ernstige leveraandoening (5-10%) • Pancreas insufficiëntie • Meconium-ileus (15%) • Zweet [Cl‾] 60-110 mmol/l • Mannen: onvruchtbaar • Vrouwen: verminderd vruchtbaar

6. “Niet klassieke” CF: rest functie CFTR eiwit • Chronische sinusitis • Ernstige chronische longinfectie, variabel, later begin • Adequate pancreasfunctie • Zweet [Cl‾] 30-60 mmol/l • Mannen: onvruchtbaar

7. Prognose UK cystic fibrosis population. Proportion of a) males and b) females of each 3-yr cohort surviving until 2003. ■: 1968–1970; ○: 1971–1973; ▲: 1974–1976; □: 1977–1979; ♦: 1980–1982; ◊: 1983–1985; ∆: 1986–1988; ●: 1989–1991; : 1992–1994. Dodge et al. Eur. Resp. Journal 2007 Vol.29(3):pp522-526

8. Waarom CF in de hielprik? • Eerder behandelen • Normale groei • Geen complicaties door tekorten vetoplosbare vitamines • Vroegtijdige herkenning van longinfecties • Langere overleving • Betere kwaliteit van leven • Tijdige erfelijkheidsvoorlichting over herhalingsrisico

9. Vraag Wat is de huidige geboortefrequentie van CF in Nederland? • 1/30 • 1/3600 • 1/5000

10. Frequentie van voorkomen Frequentie in Nederland 1 : 5000 pasgeborenen heeft CF 35 pasgeborenen met CF per jaar 1 : 35 gezonde personen is drager van één pathogene mutatie Totaal aantal patiënten met CF in Nederland: 1350 Turkse en Marokkaanse ouderparen hebben een kans van 1:10.000 op een kind met CF

11. Vraag Welke symptomen leiden meestal tot de diagnose? • Luchtweginfecties • Slecht groeien • a en b

12. Klassieke presentatie CF bij jonge kinderen

13. Vraag Wat is het gemiddelde tijdstip (in maanden) van een CF diagnose bij screenen vergeleken met een klinische diagnose? • 1 versus 5 • 1 versus 9 • 2 versus 11

14. Mediane leeftijd bij diagnose,Nederland 2007-2009 Symptomen (n=56) 9 maanden (spreiding: 0-118) Screening (n=21) 0,13 maand (0-1 maand)

16. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening • Voordelen • Pancreasafwijkingen: snellere behandeling bij absorptieproblemen • Groei: positief effect op lengte en gewicht • Longfunctie: betere longfunctie en minder afwijkingen X-thorax • Minder opname/minder antibioticagebruik • Psychologische effect van lange traject naar diagnose • Lagere mortaliteit

17. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening • Nadelen • Angst • Nadelen van kennis van dragerschap • Inconclusieve screeningsuitslagen • Fout positief: langdurige ongerustheid • Fout negatief: vertraging diagnose • (Mogelijk sneller P.aerunginosa infectie) • Overbehandeling bij milde mutaties?

18. Cystic fibrosis in de Hielprik bij Pasgeborenen In Nederland; CHOPIN • Doel van de studie • Geïnformeerde besluitvorming mogelijk maken ten aanzien van de methode van screening van pasgeborenen op CF voorafgaande aan opname in het routine screeningprogramma van pasgeborenen • Vergelijken van 2 testmethoden • IRT-PAP • IRT-DNA-EGA

19. Landelijke hielprik op CF vanaf mei 2011

20. Screening CF: 4 stappen • ImmunoreactiefTrypsinogeen (IRT) • Enzym dat door pancreas geproduceerd wordt bij CF, echter ook door andere oorzaken, weinig specifiek • PancreatitisAssociatedProteïn (PAP) • Alleen productie door pancreas onder stress, ook bij CF verhoogd • Op zichzelf niet heel specifiek, in combinatie met IRT wel • DNA analyse • 35 meest voorkomende mutaties • Failsafe procedure, afhankelijk van IRT • Extended gene analysis (EGA)

21. *Bij IRT>100 zonder mutaties wordt ook een sequentie-analyse uitgevoerd

22. Wat betekent de afwijkende uitslag? • Waarschijnlijk CF! • 87,5% kans op klassieke vorm (2 ernstige mutaties) • 12,5% kans op niet klassieke vorm of geen CF (tenminste 1 mutatie onzekere kliniek) • Ook wordt een zeer klein aantal dragers gevonden

23. Beleid bij positieve hielprik

24. Vervolgonderzoek bij afwijkende hielprik voor CF info voor ouders www.rivm.nl/hielprik/zo_werkt_het/vervolgonderzoek www.ncfs.nl

25. Zweettest Indien kind > 2 weken > 36 wkn, > 2000gram Test duurt circa 3 kwartier Niet pijnlijk of vervelend Normaal: 5-30 mmol Cl/l zweet Klassieke CF: 60-100 mmol Cl/l diagnose CF onzeker: 30-60 mmol Cl/l

26. Beleid CF centrum Zweettest • Uitslag >60: diagnose CF bevestigd • Uitslag 30-60: diagnose CF onzeker • Afhankelijk van mutatie verdere stappen

28. Beleid CF centrum Zweettest • Uitslag >60: diagnose CF bevestigd • Uitslag 30-60: diagnose CF onzeker • Afhankelijk van mutatie verdere stappen • Uitslag <30: verder onderzoek noodzakelijk Overig • Ouders verwijzen naar klinisch geneticus voor verdere counseling • Zweettest bij broers/zussen

29. Uitslag baby is CF-drager Bij een klein aantal baby’s zal dragerschap van CF worden gevonden Advies: ouders verwijzen naar een Klinisch Genetisch Centrum (UMC)

30. AREST-CF protocol • Gestandaardiseerd monitorings protocol • Gebaseerd op “the best evidence there is”. • Doel: 1. Vroege detectie en preventie van infecties en longschade om outcome en quality of life te verbeteren. 2. Uniformeren follow-up: raamwerk voor multicentrische research projecten

31. AREST-CF in NL (Utrecht, Rotterdam, Den Haag)

32. Stelling • Het routine matig doen van CT-thorax is niet evidence based, en moet daarom niet als standaard onderzoek in het surveillance programma opgenomen worden Eens: groen (dus geen CT) Oneens: rood: (dus wel CT)

33. Rationale voor CT-thorax • CT-thorax gevoeliger voor het opsporen van vroege progressieve longschade. • Er is een zwakker correlatie tussen progressie van longschade op CT-thorax en verandering van de longfunctie. • Structurele schade aan longen op CT-thorax kan verergeren zonder dat longfunctie verandert of soms zelfs verbetert De Jong, Tiddens ERJ 2004

34. Voorbeeld: meisje inmiddels 18 jr

35. CT-thorax 10 jaar 12 jaar 14 jaar 18 jaar

36. Prevalence of CT abnormalities • 96 children 4m – 6 yrs 70 60 50 40 Prevalence (%) Bronchiectasis (%) Air trapping (%) 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 Year of life Stick et al. J Peds 2009

37. Progression of disease 1 year 2 years Insp Exp

38. Associations with persistence/progression • Bronchiectasis • Age • Neutrophilic inflammation • Infection • Pseudomonas “ever” • Air trapping • Age • Neutrophilic inflammation (2nd scan)

39. Stelling Er zijn geen therapeutische consequenties verbonden aan een afwijkende uitslag van een CT-scan dus daarom moet je het niet invoeren. Eens: groen (dus niet invoeren) Oneens: rood: (dus wel invoeren)

40. Casus Jongetje homozygoot dF508 Status na meconium ileus Aanvankelijk wat groei problemen Kolonisatie S Aureus Eerste jaar cotrim onderhoud Daarna: Af en toe een kuurtje, doet het verder goed.

41. CT-thorax bij 2 jaar

42. Beleid? Bronchoscopie met BAL Opname voor antibiotica iv Kweek BAL: aspergillus Start itraconazol Cotrimoxazol onderhoud in de winter Start Pulmozyme en fysiotherapie

43. CT-thorax 4 jaar

44. Stelling Een CT-thorax geeft veel stralen belasting

45. Stralings belasting CT-thorax Ultra-low-dose CT-thorax: 1 mSv Achtergrond straling Nederland: 2 mSv per jaar 1 CT-thorax = 10 Retour vluchten Australie

46. Stelling Een keelwat-kweek is de gouden standaard voor detectie van PA in de lage luchtwegen bij baby’s met CF

47. Bronchoscopie/BAL Huidige detectiemogelijkheden voor PA kweek keelwat kweek aanhoestwat kweek sputum kweek BAL ‘gouden standaard!!’ serologie qPCR

48. Stelling Een bronchoscopie/BAL is een invasieve procedure en zal nog weinig bij baby's met CF zonder klachten worden uitgevoerd

49. Bronchoscopie/BAL

50. Bronchoscopie/BAL