TUMORE DI WILMS

1. TUMORE DI WILMS IN ETA’ PEDIATRICA Dott.ssa Elisabetta Muccioli

2. DEFINIZIONE • Tumore di Wilms o nefroblastoma • Neoplasia embrionale mista dei reni composta da 3 elementi: blasti, epitelio, stroma • Eziologia • Alterazioni genetiche : delezione gene su cromosoma 11 oppure alterazione del gene oncosoppressore p53 • Sporadica, nel1-2% dei casi famigliarità positiva e predisposizione ereditaria come carattere autosomico dominante • Neoplasia renale più frequente in età pediatrica • Italia 70 nuovi casi ogni anno • Sopravvivenza 80-90% • Fattori prognostici più importanti: stadio e caratteristiche istologiche Dott.ssa Elisabetta Muccioli

3. EPIDEMIOLOGIA • Età prevalente tra 2 e 5 anni • Età media Tumore di WIlms unilaterale: 3 anni • 6% delle neoplasie pediatriche • Secondo tumore addominale più frequente dell’infanzia • Mono o bilaterale • Bilaterale nel 7% dei casi • Associato a sindrome o anomalie genitourinarie Dott.ssa Elisabetta Muccioli

4. GENETICA • Alterazioni genetiche • delezione gene su cromosoma 11 • Nel 20% dei casi di tumore di Wilms alterazione del gene WT1 a livello di 11p13: codificante per fattore di trascrizione a dita di zinco fondamentale per lo sviluppo del rene • oppure alterazione del gene oncosoppressore p53 • Incidenza • Sporadica • Nel1-2% dei casi famigliarità positiva • La predisposizione famigliare si individua ad alterazioni presenti su cromosomi 19q e 17q, erediatata come carattere autosomico dominante • Età minore alla diagnosi • Aumentata frequenza di patologia bilaterale • Spesso associati resti nefrogenici Dott.ssa Elisabetta Muccioli

5. Sindromi e anomalie congenite • S. WAGR • TW, aniridia, malformazioni genitourinarie (criptorchidismo, ovaie a banderelle, utero bicorne, genitali ambigui), ritardo mentale • Delezione costituzionale del cromosoma 11p13 dove sono localizzati WT1 e PAX6 (gene dell’anidria) • S. di Denys-Drash • ipospadie/pseudoermafrodismo maschile, insufficienza renale precoce per sclerosi mesangiale, aumentato rischio di sviluppare TW • Portatori di mutazione missense del gene WT1 • S. di Beckwith-Wiedemann • macroglossia, emiipertrofia, visceromegalia, rischio di TW del 3-5% • Alterazioni 11p15.5 su cui risiede gene ipotizzato WT2 • Altre patologie • aniridia sporadica, emipertrofia, anomalie genito-urinarie, sd Pearlman, Sd Sotos, neurofibromatosi, malattia di von Willebrand Dott.ssa Elisabetta Muccioli

6. Anomalie genitourinarie che si trovano spesso con tumore di Wilms • Ipoplasia, fusione ed ectopia renale • Duplicazioni dei collettori • Ipospadia • Criptorchidismo Dott.ssa Elisabetta Muccioli

7. PATOGENESIClassificazione in due forme • FAVOREVOLE • Comune • Blasti, epitelio e stroma privi di ectopie e anaplasie • SFAVOREVOLE • Nuclei di maggiori dimensioni, ipercromici con figure mitotiche multipolari • Aree di anaplasia focali o diffuse indicano alta probabilità di recidiva o decesso • Maggiore in età più grandi e razza non bianca, raro < 2 anni • Linfonodi sede di metastasi sono la sede migliore per individuare l’anaplasia Dott.ssa Elisabetta Muccioli NB Sarcoma a cellule chiare è un sottotipo metastatizza all’osso

8. CLINICA • Massa addominale asintomatica di diametro variabile, spesso rilevate dai genitori durante il bagnetto o in corso di esame clinico di routine • Dimensioni variabili, in genere sono fisse e omogenee, solo occasionalmente superano la linea mediana • 50% dolore addominale e/o vomito • 25% ematuria • 60% ipertensione arteriosa : causata da ischemia renale a causa della compressione che la neoplasia esercita sull’arteria renale  se grave può indurre a insufficienza cardiaca • Raro anemia per sanguinamento del parenchima renale o pelvico • Quando tumore cresce nelle vene renali o in vena cava è possibile embolizzazione nel cuore o nei polmoni con gravi conseguenze Dott.ssa Elisabetta Muccioli

9. Qualsiasi massa addominale in un bambino dovrebbe essere considerata maligna fino a che le immagini radiologiche e gli esami di laboratorio non definiscono la sua vera natura Dott.ssa Elisabetta Muccioli

10. DIAGNOSI ES LABORATORIO • Emocromo • Fx renale: azotemia, creatiniemia, elettroliti, fosforo sierico, • VES • Fx epatica: AST, ALT, gamma-GT, bilirubinemia, fosfatasi alcalina • PT, PTT, fibrinogeno, LDH, uricemia, emogasanalisi venosa • Esame urine completo + proteinuria, sodiuria, potassiuria, fosfaturia, beta2microglobulinuria, microalbuminuria, creatininuria • Acido omo-vanilmandelico, vanil-mandelico, enolasi neurono-specifica Dott.ssa Elisabetta Muccioli

11. DIAGNOSI ES STRUMENTALI • Rx addome • Ecografia addome • Identifica la sede, estensione ai vasi (vena cava e vena renale) • TAC • Diagnosi differenziale con neuroblastoma • Evidenza precisa dell’anatomia: origine intra-renale della massa • Eventuale coinvolgimento dei vasi • Lo stato del rene controlaterale: posso valutare la sua funzionalità dopo iniezione di mdc in previsione di una nefrectomia (Massa renale delimitata da una pseudo-capsula, parenchima renale normale compresso dalla massa) • Rx Torace : metastasi polmonari • Se dolore persistente alle ossa o tumore istologicamente sfavorevole : Rx osso, eventuale esame midollo osseo Dott.ssa Elisabetta Muccioli

12. Se dopo esecuzione di accertamenti è ancora presente un dubbio diagnostico … • Biopsia renale • Exeresi renale Per garantire lo studio istologico della lesione Dott.ssa Elisabetta Muccioli

13. Se tumore rabdoide maligno fare anche TC o RM encefalo • Se dubbi di metastasi, verificare polmone è sufficiente Rx Torace Dott.ssa Elisabetta Muccioli

14. PROGNOSI • In base allo stadio, all’istologia, alla risposta terapeutica • Prognosi peggiore se dimensione >500gr, stadio avanzato III e IV, sottotipo istologico sfavorevole • Stadio I e II hanno probabilità di guarigione >90% • Qualsiasi ricaduta causa un peggioramento della prognosi • Recidive e metastasi si possono verificare nei primi 2 anni dalla diagnosi; successivamente il follow-up si dirada in modo progressivo negli anni • Follow-up • Eco addome, rx torace, pressione sanguigna, prelievo ematico per fx renale, proteinuria Dott.ssa Elisabetta Muccioli

15. STADIAZIONE Dott.ssa Elisabetta Muccioli

16. TERAPIA Controversie!! • Asportazione chirurgica del rene affetto • Al momento dell’intervento chirurgico ispezionare adeguatamente anche l’altro rene per escludere presenza bilaterale, ed il fegato per possibili metastasi, linfonodi retroperitoneali, la vena renale • Chemioterapia post-chirurgica • Radioterapia in associazione solo per pazienti a stadio avanzato • Terapia pre-operatoria • nei pz con neoplasia bilaterale in modo da ridurre la massa e permettere un’asportazione chirurgica il più possibile conservativa per mantenere il tessuto renale • Nei pz con vena cava inferiore non pervia Dott.ssa Elisabetta Muccioli

17. CHEMIOTERAPIA Linee Guida Se isto favorevole Se isto sfavorevole Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + ciclofosfamide + Radioterapia in tutti i siti di neoplasia noti Dott.ssa Elisabetta Muccioli

18. EFFETTI COLLATERALI CT • ACUTI • Nausea, vomito, mielosoppressione con infezioni sovraimposte • Ulcere orali • Stipsi e dolore addominale • CRONICI • App gastrointestinale: ostruzione per volvoli o aderenze; raro enteriti-malassorbimento • Fegato: insufficienza epatica da pato veno-occlusiva • Cuore: insufficienza cardiaca congestizia • App Scheletrico: cifoscoliosi • App Riproduttivo: alterazioni mammarie; se su uterobasso peso alla nascita di futuri figli; se ovaieridotta fertilità e menopausa precoce Dott.ssa Elisabetta Muccioli

19. RT • Dose cumulativa 200-300 mg/m2 Dott.ssa Elisabetta Muccioli

20. TUMORE DI WILMS INOPERABILE • Chemioterapia definita in base al criterio istologico • Obiettivo: riduzione delle dimensioni • Prognosi favorevole dopo trattamento CT, chirurgico, RT  percentuale di sopravvivenza > 50% Dott.ssa Elisabetta Muccioli

21. TUMORE DI WILMS BILATERALE • CT con obiettivo di diminuire dimensioni e poi asportarlo chirurgicamente • Chirurgia: • Nefrectomia tot da un lato + parziale del controlaterale • Oppure Nefrectomia totale • Dopo chirurgia CT e spesso RT • Sopravvivenza 60-85% Dott.ssa Elisabetta Muccioli

22. CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO Varie e possibili associazioni di CT • Migliore approccio • Approccio multidisciplinare con Chirurgia, CT, RT Dott.ssa Elisabetta Muccioli

23. AIEOP Dott.ssa Elisabetta Muccioli

24. AIEOP Il tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma rappresenta a tutt'oggi un esempio dei progressi raggiunti nella cura delle neoplasie pediatriche. L'elaborazione di approcci multidisciplinari con chemio-radioterapia pre e/o post-chirurgica nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80-90%. • EPIDEMIOLOGIAIl TW nel 75% dei casi insorge prima dei 5 anni d'età, con un'incidenza annua di 7 casi/milione. Nel 5% dei bambini può essere bilaterale. Malformazioni congenite isolate (quali emipertrofia, aniridia, anomalie genito-urinarie) o raggruppabili in sindromi definite (Beckwith-Wiedeman, Denys-Drash, WAGR) possono associarsi al nefroblastoma. • EZIOLOGIAI fattori eziologici non sono noti, tuttavia l'associazione tra TW e sindromi malformative suggerisce l'importanza di fattori genetici nell'eziopatogenesi del nefroblastoma. Mutazioni del gene oncosoppressore WT1, situato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13), sono presenti nel 10% dei casi testati. • ISTOPATOLOGIASono stati identificati quadri istologici correlati ad una prognosi meno favorevole, caratterizzati dalla presenza di anaplasia, nonché forme di neoplasia renale ora distinte dal nefroblastoma, quali il sarcoma a cellule chiare e il tumore rabdoide. • QUADRO CLINICO La presentazione clinica prevalente è la massa addominale con dolore e incremento volumetrico dell'addome. Altri possibili segni sono ematuria macroscopica ed ipertensione arteriosa. • INDAGINI DIAGNOSTICHE L'ecografica dell'addome, completata dalla TAC di torace e addome, costituiscono le indagini radiologiche elettive per l'orientamento diagnostico e per una valutazione prechirurgica. Gli esami di laboratorio sono quelli di routine. • STADIAZIONEÈ molto importante l'accuratezza nella definizione dello stadio (cioè dell'estensione del tumore a livello del rene e di altre strutture o organi limitrofi o a distanza) che modula le scelte terapeutiche. Lo stadio è definito dal patologo con un adeguato studio morfologico del pezzo operatorio secondo criteri predefiniti (studio capsula renale, grasso peri-renale, bacinetto, linfonodi, etc.). • STORIA NATURALE La neoplasia, generalmente confinata all'organo di origine, può talvolta superarne i limiti anatomici e infiltrare i tessuti circostanti. Metastasi a distanza possono essere evidenti già alla diagnosi nel 10% dei casi, coinvolgendo principalmente i polmoni. Dott.ssa Elisabetta Muccioli

25. STRATEGIA TERAPEUTICA L'intervento chirurgico di nefrectomia con eventuale dissezione dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore costituisce il momento terapeutico più importante. Una chirurgia conservativa del rene è indicata solamente nelle situazioni di bilateralità della neoplasia. Il tempo ideale in cui effettuare la nefrectomia è a tutt'oggi oggetto di dibattito. I ricercatori nordamericani ed il gruppo italiano A.I.E.O.P. prediligono la chirurgia come primo atto terapeutico e successivamente, in base alla "reale" stadiazione chirurgica, la chemioterapia complementare. Il gruppo europeo della SIOP (Società Internazionale di Oncologia Pediatrica) ha invece condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che consente un approccio chirurgico più agevole. I risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili. Il trattamento farmacologico riveste comunque un ruolo importante. I farmaci più attivi sono actinomicina-D, vincristina e adriamicina. Nei pazienti non responsivi a questi farmaci, ifosfamide e VP16 si sono dimostrati efficaci nell'indurre la remissione. Il ruolo della radioterapia è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia più avanzata. Le conclusioni cui sono giunti gli studi multicentrici nordamericani per quanto riguarda la chemioterapia complementare alla chirurgia sono le seguenti: nei bambini con stadio I e II ed istologia favorevole l'associazione vincristina + actinomicina D costituisce il trattamento di scelta, per periodi di 2-6 mesi in relazione allo stadio; nei pazienti classificati allo stadio III l'aggiunta di adriamicina e della radioterapia ha permesso di migliorare la sopravvivenza. Situazioni terapeutiche particolari, che richiedono trattamenti più aggressivi o personalizzati sono rappresentate rispettivamente dal nefroblastoma al IV (metastasi a distanza) o V stadio (neoplasie bilaterali) e dai tumori con istologia sfavorevole. Non esistono attualmente dati conclusivi circa il vantaggio di una chemioterapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia a dosaggi convenzionali in quest'ultimo gruppo di pazienti. • RISULTATII quadri istologici sfavorevoli e la presenza di metastasi linfonodali o ematogene condizionano una prognosi più cauta. A partire dagli anni '80 in Italia sono stati condotti dai centri A.I.E.O.P. due ampi studi cooperativi, ottenendo le seguenti probabilità di sopravvivenza a lungo termine: 82% considerando tutti gli stadi di malattia nel primo studio, 88% nel secondo, con sopravvivenze superiori al 95% negli stadi I-II. In caso di istologia sfavorevole la possibilità di guarigione è intorno al 60%. Le strategie di trattamento future saranno mirate ad incrementare la sopravvivenza nelle forme a prognosi meno favorevole; parallelamente sono in corso studi volti a ridurre il peso terapeutico negli stadi iniziali, per minimizzare le complicanze iatrogeniche acute e tardive. Dott.ssa Elisabetta Muccioli