1 / 37

ASTIMDA GENETİK ÇALIŞMALAR

ASTIMDA GENETİK ÇALIŞMALAR. Dr. Ömer KALAYCI H acettepe Ü niversit esi Tıp Fakültesi. Mendelian Kistik fibrozis Nadir Tek gen Ağır mutasyonlar Büyük fenotipik efekt. Kompleks Astım, allerji Sık Birçok gen Hafif mutasyonlar Küçük fenotipik etki. Mendelian – Kompleks Hastalıklar.

cade
Download Presentation

ASTIMDA GENETİK ÇALIŞMALAR

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ASTIMDA GENETİK ÇALIŞMALAR Dr. Ömer KALAYCI Hacettepe ÜniversitesiTıp Fakültesi

  2. Mendelian Kistik fibrozis Nadir Tek gen Ağır mutasyonlar Büyük fenotipik efekt Kompleks Astım, allerji Sık Birçok gen Hafif mutasyonlar Küçük fenotipik etki Mendelian – Kompleks Hastalıklar

  3. Genler Çevre Genler Astım

  4. ASTIM İLE İLİŞKİLİ GENLERİN ARAŞTIRILMASI METODLAR

  5. astım genlerinin araştırılması (I) Aday gen çalışmaları

  6. Aday gen çalışmaları • Bilinen SNP lerin tanımlanması • Tanımlanmamaış SNP lerin bulunması

  7. Intron 1 Exon 2 Intron 2 Exon 3 Exon 1 5' 3' Yabanıl tip TGTTAGGGCCCCCCTCCCTGAA Mutant tip TGTTAGGGTCCCCCTCCCTGAA -159

  8. AGGGTCACACAGCTTGTTAGTGACACCTGGAA TCTGGAACAAAGATTGCTCATCTCCTTTCCTCGTTCACCTTTCTTGCTGTTCTGGGCTGACCTTCTCTGCCTCCTCCAGCTCAGCCCAGCTTCTGTCTCGGTACCGACCTCGGCC GGCC GGCC GGCCTTATG GCAGCAGTCATTGCTGTCACCCGCTCTGCCCAGGCTGCCCGCCAGGTCCACTTATGCCGAGGAGTCTTCCCCTTGCTTTACCGTGAACCTCCAGAAGCCATCTGGGCAGATGATGTAGATCGCCGGGTGCAATTTGGCATTGAAAGTGGTGAGCTACCTAGACCTTCCCTGCCACTCCTACCATTTGTATCAGGAGCCCCCCAACCCAGCTTCCCATACCCACTCAAAGGGCCTTGCCT CTCTCCTGTG GTCCCAGGTT TTCCCTGTGA GAGTCACTAA

  9. Ulrich Wahn’ın makalesinden tablo 2 eklenecek. X geninde gösterilen polimorfizmler Bierbaum S. ARJCCM 2005 Sep

  10. yabanıl C A A T C T A G G C mutant

  11. X geni promoter Bölgesinde saptanan SNP Jel görüntüsü

  12. TTCAACCATTTT TCCAACCATTCT 217 119 98

  13. Kardiovasküler Koroner arter hst İkincil Hipertansiyon Serum kolesterol HLDL/LDL/Trigliserid Sol vent hipertrofisi Solunum AstIM İkincil Bronş aşırı duyarlılığı Serum IgE düzeyleri Atopi İnflamatuvar belirteçler Solunum fonksiyonları Astım şiddeti KARDİOPULMONER HASTALIKLARDA FENOTİPLER

  14. 45 40 35 30 25 mm + mw genotype 20 15 10 5 0 Kontrol hafif orta ağır

  15. İLİŞKİLENDİRME ÇALIŞMASI(ASSOCIATION) • Hastalık ve hastalık fenotipleri çok iyi tanımlanmalı • Büyük olgu kontrol grubu sağlanmalı • Gelişigüzel (random) seçilmeli • Olgu-kontrol grupları dengeli olmalı • Fenotipler çok iyitanımlanmalı

  16. TANIMLANAN SNP’İN İŞLEVİ NE?

  17. Intron 1 Exon 2 Intron 2 Exon 3 Exon 1 5' 3' Yabanıl tip TGTTAGGGCCCCCCTCCCTGAA Mutant tip TGTTAGGGTCCCCCTCCCTGAA -159 TF X GGTCC GGCCC

  18. Kalaycı O, AJRCMB 2003

  19. astım genlerinin araştırılması (II) Genom boyu tarama + Pozisyonel klonlama

  20. Genom boyu tarama Hastalığı taşıyan aileler Polimorfik belirteçler Hastalık ile kromozomal bölge arasında istatistiksel bağlantı (linkage analizi) 5q, 6p, 12q, 13q Am J Hum Genet 2001;68:1437-1446

  21. 460 aile • En az iki astımlı kardeş • Genom boyu tarama + Linkage analizi • 20 kromozomun kısa kolunda bir DNA bölgesi Etkilenen kardeşlerde X1000 daha sık • Polimorfik belirteçler ADAM 33 20p13

  22. Pozisyonel klonlama • Fonksiyonunu bilmeksizin bir hastalık geninin tanımlanması • Bilinmeyen bir genin tanımlanması

  23. astım genlerinin araştırılması (III) Genom boyu polimorfizm taraması

  24. ORMDL3p=10-22 Endoplasmik retikulumda bulunan transmembran protein

  25. Astım ve atopi ile ilişkili fentotiplerle >10 bağımsız çalışmada ilişkili bulunan genler • IL-4 • IL-13 • CD14 • ADRB2 • HLA-DRB1 • HLA-DQB1 • TNF • FCεR1β • IL4Rα • ADAM 33

  26. Astımın ailevi özelliği vardır. • Genetik polimorfizmler astım riskini etkiler • Çevresel faktörler astım riskini etkiler • Genetik yatkınlıkla çevresel faktörler arasında çok sıkı bir ilişki vardır

  27. Astma genetiği • Astma genlerinin araştırılması • Fizyopatoloji • Presemptomatik tedavi • Koruyucu tedavi • Fonksiyonel genomik çalışmalar • Farmakogenetik

  28. Astım Farmakogenetiği Genetik bilgiyi kullanarak hangi hastanın tedaviye iyi / kötü yanıt vereceğini saptamak

  29. Populasyon değişkenliği Montelukast FEV112 hafta Beclomethasone* Plasebo Çıft kör “izlem” Aktıf Tedavı 2 hafta 12 hafta Malmstrom et al. Ann Intern Med. 1999;130:487-495.

  30. 17 15 13 11 9 7 5 3 1 -1 -3 FEV1 Beclomethasone % değişiklik (ort ± SE) Montelukast 0 3 6 9 12 Hafta Bazal=2.2 L Malmstrom et al. Arch Intern Med. 1999;130:487-495.

  31. Beclomethasone Montelukast -30 to -20 to -10 to 10 to 20 to 30 to 40 to <-20 <-10 <0 <20 <30 <40 <50 Populasyon değişkenliği 30 25 Hastaların yüzdesi 20 15 10 5 0 <-30 ³50 0 to <10 FEV1Bazal değerden % değişiklik Malmstrom et al. Ann Intern Med. 1999;130:487-495.

  32. L L A R G L H R K S G N G M Q G A P F P L A D N S H A P D L V F Q D E V W V V G M G M C S L I V L A I H G N T V V V G T A I I A K F R I L T V T N Y F L I H Q F V L P R V L D A C A AI S T I R M E F W S I D V L V T L L C V T A V D Y W T H I P P F S L G Y V Q E I V M R L M I V S Q A Y I A W S I V S F V L I L I I G M V V Y S I T H I N V I F F P L W L A F A I V T M L E V Y L L N W G V Y V N G F N P L I I V G C E S Y T I S I V F C I E Y N L Q R K C C D F D A Q W D N Y C N I A E Q H T A C M K M S T F G N F T N F K V L I T S P F K Y Q S I L N F R A K K T E G E Q F R Q A R Q L Q K I F G E S K D H V Q N S V R W G I T S Q G L R R S S K S E C K K H F A L L F D G R P L Q E F A L C L R R S S L K A Y E T N T K H S Y S G N S Q G H V E L C E D L P N T E K N D N G N G I D S C D F V P V G G D T T Q N S E Q S E b2AR Polimorfizmleri NH2 R ¬ Arg 16 Gly (AGA GGA) ¬ ¬ Gln 27 Glu (CAA GAA) Q ¬ ¬ 175 (CGG AGG) R V ¬ Val 34 Met (GTG ATG) A ¬ A L G T ¨ ¬ 84 (CTG CTA) ¬ Thr 164 Ile (ACC ATC) ¬ 366 (TAT TAC) ¬ Y G ¬ 351 (GGG GGC) HOOC L ¬ 413 (CTG CTA) Liggett et al. AJRCCM, 1997

  33. NHLBI BAGS ÇALIŞMASI Salbutamol inhaler x4 + Gerektikçe salbutamol Randomize kör tedavi 16 hafta Run-out 4 hafta Run-in 6 hafta Placebo inhaler 4x+ Gerektikçe salbutamol

  34. BAGS Genetik Analiz Arg/Arg-LH Gly/Gly-Düzenli 10 5 0 -5 Sabah PEF (L/min) -10 Arg/Arg-Düzenli -15 -20 -25 0 5 10 15 20 Randomizasyon sonrası hafta Israel EJ et al., AJRCCM; 2000

  35. SONUÇ Genetik çalışmalar astım tanı ve tedavisinde önümüzdeki yılların en önemli beklentisidir

More Related