Latent tuberkulose, utredning og behandling Nettundervisning, mai 2013 Ingunn Harstad

1. Latent tuberkulose, utredning og behandling Nettundervisning, mai 2013 Ingunn Harstad NTNU/St.Olavs Hospital G.H. Afset

2. Innhold • Etter smitte av tuberkulose, hva skjer? • Hva er latent tuberkulose? • Hvordan diagnostisere latent TB? TST/IGRA • Risikovurdering for å utvikle aktiv TB • Hvorfor behandle? (risk hos enkeltperson versus samfunnet) • Effekt av behandling/bivirkninger/resistens • Hvem blir henvist/skal vurderes? • Utredning før evt behandling • Behandling- gjennomføring

3. Forløp fra smitte til sykdom Eksponering Risiko- faktorer Subklinisk infeksjon Risiko- faktorer Primær tuberkulose Latent Tuberkulose Risiko- faktorer Reinfeksjon? Post-primær infeksjon

5. Hva er latent tuberkulose? • TBNET konsensus: ”a state of persistent mycobacteria-specific T-cell responses, in the absence of clinical evidence of tuberculosis” • I praksis: positiv IGRA test eller tuberkulintest (TST), (men hvilken cut-off?) uten tegn/funn på aktiv TB • Mantoux cut-off: 6mm høyrisiko, 10mm middels risiko og 15mm lav risiko, også avhengig av vaksinetidspunkt

6. Hva er latent tuberkulose- teorier:Finnes levende bakterier i kroppen og i tilfelle hvor? • Tradisjonelt: det finnes levende bakterier, hvor er de? Hvordan overlever de? Og hvis dormant: hvorfor virker behandling? • Latent tuberkulose finnes ikke, alle sene tilfeller er reinfeksjon • LTBI: endogen reinfeksjon som gradvis avtar i et visst antall år (max 10?) etter infeksjon, vedlikeholder immunreaksjon (Cordona)

7. Latent TB Teori: spektrum av responser på infeksjon: A: eliminasjon uten immunrespons B: eliminering med immunrespons C: kontrollert infeksjon med ikke-repliserende bakterier D: repliserende bakterier uten sykdom E: Klinisk sykdom TBNET konsensus: det finnes persisterende M.TB som kan gi tidlig eller sen sykdom

8. Diagnose av latent TB • Vi ønsker å vite: hvem kan få reaktivert sin tuberkulose • Eller: hvem har levende M.Tuberculosis bakterier i kroppen • Finnes ingen gullstandard testene kan prøves mot To typer tester • Tuberkulintester; TST: Mantoux (fra 2004-05), Pirquet (til 2004) eller Heaf (Storbritannia) • IGRA: Interferron gamma release assay: QuantiFERON og TSPOT.TB

9. Tuberkulintester (TST) • Tuberkulin: blanding av protein- og karbohydratantigener • Litt forskjellige antigener i Mantoux og Pirquet og forskjellig applikasjon, dvs ikke direkte sammenlignbar • Sensitivitet: undersøkt på aktiv TB: 71-77% • Spesifisitet: undersøkt i populasjoner med lav TB forekomst: 59% (BCG+), 97% (BCG-) Falskt positive • BCG: lite effekt på TST ved vaksine før 5 år (fleste u-land, Øst-Europa ofte revaksinasjon) • Atypiske mykobakterier gir også reaksjon • OBS: boostereffekt ved gjentatt testing

10. Tuberkulintesting Falskt negative: alvorlig TB, svekket immunitet, virusinfeksjoner, høy alder og graviditet • Tolkning avhengig av risikovurdering • Ikke ta testen uten klar problemstilling og risikovurdering • Høye verdier (Mantoux >15mm) klart relatert til utvikling av tuberkulose, store studier, lang oppfølgingstid

11. IGRA-tester • Blodprøver: antigenstimulering av prøven som fører til IFN-γ-produksjon. • QFT: enklere og billigere • TSPOT.TB: bedre ved immunsuppresjon, små barn (færre inkonklusive) QuantiFERON TB Gold IFN-γ produksjon måles TSPOT.TB, cellene som prod. IFN-γ måles

12. IGRA-tester • Reagerer ikke på BCG vaksinering • Atypiske: M. Marinum, M, Szulgaii, M. Kansasii ++? • Kun ett besøk nødvendig • Bedre spesifisitet enn TST (særlig når BCG-vaksinert) • Usikker sensitivitet (mangler gullstandard), ca som TST

13. IGRA-tester • Prediktive verdier: få større studier over lengre tid, noen mindre studier: like god eller bedre enn TST, u-land: like god eller dårligere?? • Smitteoppsporing: svarer bedre til smitterisiko enn TST • HIV-positive og aktiv TB: ikke signifikant forskjell på TST, QFT og TSPOT.TB • Samtidig positiv TST og positiv IGRA øker risiko for å utvikle sykdom

14. IGRA- problemer • Dårligere på gammel smitte enn TST (men kanskje fordi bakteriene er døde?) • Sier ikke noe om ny eller gammel smitte • Effekt av behandling: varierende resultater, noen får reduserte verdier eller blir negative • Få studier med målinger på samme personer over lang tid • Immunsvikt: TSPOT.TB færre inkonklusive enn QFT og TST, relativt få/små studier, forskjellige årsaker til immunsvikten

15. Risiko for å utvikle aktiv TB • Har pasienten reelt latent TB? (sjansen for at han har vært utsatt for smitte) • Har pasienten tidligere hatt aktiv TB? I tilfelle, fikk han behandling og hvilken? • Hvor lenge siden han ble smittet? (evt gamle tuberkulintestresultater) • Personavhengige risikofaktorer: alder, livsstil, sykdommer, medisiner

16. Risk factors for TB disease once infected Landry J, Menzies D. Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? Int J Tuberc Lung Dis 2008;12(12):1352-1364

17. Risikofaktorer for å utvikle sykdom”huskeliste” • HIV/AIDS, annen alvorlig immunsuppresjon • Infisert de to siste år • Tidligere ubehandlet TB og/eller røntgenforandringer • Andre sykdommer /personlige forhold som reduserer immunitet • OBS! Flyktninger/asylsøkere, sannsynlig økt risk selv om ingen andre klare faktorer

18. Hvorfor behandle latent TB? • Reduserer risiko for å senere utvikle aktiv TB • Fra et folkehelsesynspunkt: redusere befolkningens sjanse for å bli smittet, anbefalt i kontrollprogrammer hvor alle med aktiv TB får behandling. Særlig i eliminasjonsfasen av sykdommen • Enkeltindivid får redusert sjanse for å bli alvorlig syk og evt få alvorlige sekveler eller dø • Veies opp mot faren for alvorlige bivirkninger

19. Effekt av behandling • Avhengig av: har personen en reelt latent TB og risikofaktorer for å utvikle sykdom • Behandlingsregime: medikamenter og lengde • Blir behandlingen gjennomført? Hvor mange tabletter er tatt? («80% av dosene er full kur»)

20. Bull World Health Organ 1982;60:555-564IUAT trial, ~28.000 subjects with LTBI – 5 years follow-up of different isoniazid regimens compared to placebo *) H = isoniazid Maximum effect probably achieved at 9 months, hence current recommendation of 9 months of isoniazid as optimal treatment

21. Clin Infect Dis 2005;40:670-676

22. Behandling, bivirkninger Hepatotoksisitet: • 0.1-0.56% får symptomatisk/betydelig hepatotoksisitet • I review sitert over fikk ca 5% seponert behandling pga bivirkninger • 10-20 % får asymptomatisk transaminaseforhøyelse • Økende forekomst med alderen • Øker ved alkoholproblemer • Øker ved underernæring, hypoalbuminemi • Svært sjelden hos barn • OBS: hos gravide, ved kronisk leversykdom, HIV positive

23. Behandling, resistensutvikling • Ikke påvist økt resistens pga behandling • Isoniazid er studert • Problem: gitt forebyggende til aktiv TB- skaper resistens • Ikke funnet studier mht resistens etter forebyggende med andre regimer

24. Hvem blir henvist /skal vurderes? • Flytskjema for forskjellige grupper i tuberkuloseveilederen • Positiv Mantoux test har ført til QFT, som også er positiv, men også Mantoux ≥ 15mm, symptomer eller positiv røntgen • Risikfaktorer/risikogruppe for at testene skal tas (unntak: arbeidsgiver krever testing) • Smitteoppsporing: høyrisiko for smitte eller særlig sårbar person (flytskjema i veileder) • Innvandrere; asylsøkere/flyktninger og helsearbeidere: økt risk, ellers avhengig av insidens i hjemland

25. Utredning • Mantoux test, QFT og røntgen thorax • Klinisk undersøkelse, obs lymfeglandler eller andre tegn på x-thoracal TB • HIV, avhengig av totalsituasjon, fordel om tatt på forhånd (ikke obligatorisk lovpålagt screening) • Leverprøver, generelle blodprøver • Vekt • Urinprøve? (nyre-TB)

26. Utelukke aktiv TB • Ekspektorat • Helst indusert sputum • Evt BAL • Evt CT (m kontrast for mediastinum og glandler, HRCT for løse infiltrater) Indusert sputum

27. Behandling- gjennomføring • Er behandlingen gjennomførbar? • Er pasienten interessert, har han forstått informasjonen? • Behandlingsoppstartmøte og behandlingsplan • Hvor tett oppfølging; DOTS? Ikke påbudt. Evt i starten? Så dosett? Skype? • Blodprøvekontroll: etter 2 uker, 6uker • Annen kontroll?

28. Rennie TW et al. Patient choice promotes adherence in prevention treatment for latent tuberculosis. Eur Respir J 2007;30:728-735 • When offered choice, 79% of patients • preferred 3RH over 6H. • Predictors of successful treatment completion: • younger age • 3RH regimen • offered choice of regimen • attending all visits prior to treatment 3RH 6H

29. Valg av behandlingsregimer • Isoniazid daglig i 6 mnd • Rifampicin og Isoniazid daglig i 3 mnd • Rifapentine-Isoniazid ukentlig i 3mnd? • Godkjent i USA • Relativt få personer enda • Hypotensjon og trombocytopeni

30. Gjennomføring av behandling • Kortere kur gir bedre etterlevelse • Medbestemmelse øker også etterlevelse • Se an personene mht nødvendig oppfølging • Kontroller dersom ingen behandling og risikoscore 4 eller mer

31. Oppsummering I • Latent TB er en immunreaksjon på tuberkulosebakterien, levende bakterier? • En positiv Mantouxtest følges av en Quantiferon (IGRA) test, redusere antallet for oppfølging • Risikofaktorer for reaktivering er: HIV/ immunsuppresjon, små barn, tidligere ubehandlet TB/ røntgenforandringer, fersk smitte, andre sykdommer eller personlige riskfaktorer

32. Oppsummering II • Behandling reduserer risiko for sykdom/skade/død hos den enkelte og smittefare i samfunnet • Effekt av behandling: 50-90% redusert sjanse for reaktivering av sykdom • Bare risikogrupper skal undersøkes/ henvises • Viktigst å utelukke aktiv TB før behandling • Vurder gjennomførbarhet av behandling før oppstart • Følg tuberkuloseveilederen!!