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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1. Aufgaben und Ablauf der Hämostase. Aufgaben der Hämostase. Antikoagulation Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des Blutes Blutstillung Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen Wiederherstellung der Gefäßstruktur Heilung bzw. Narbenbildung.
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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf der Hämostase
Aufgaben der Hämostase • Antikoagulation • Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des Blutes • Blutstillung • Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen • Wiederherstellung der Gefäßstruktur • Heilung bzw. Narbenbildung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Hauptkomponenten • Gefäßsystem • Anatomischer Aufbau • Funktioneller Zustand • Gefäßwandfaktoren • Gerinnungssystem • Thrombozyten • Plasmatische Gerinnungsfaktoren • Plasmatische Gerinnungsinhibitoren • Fibrinolysesystem • Plasmatische Fibrinolysefaktoren • Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Ablauf der Hämostase • Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten • Verlangsamung der Blutströmung durch Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus) • Bildung eines Abscheidungsthrombus, Normalisierung der Blutströmung • Abriss eines kleinen Embolus (white body) • Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale Strömungsverhältnisse Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Aufgaben der Gefäße • Antikoagulatorisch • Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden zur Hemmung der Thrombozytenaggregation • Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP und ATP • Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von Protein C • Synthese von heparinähnlichen Substanzen • Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI) • Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Aufgaben der Gefäße • Prokoagulatorisch • Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …) • Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor, TF) • Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) • Synthese der Faktoren V und VIII • Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) • Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Thrombozyten Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Thrombozyten - Granula • α-Granula • Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin) • Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4, Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK, Fibrinogen) • Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S) • Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor (PDGF), Transforming growth factor (TGF-β)) • δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies) • Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen • λ-Granula (Lysosomen) • Hydrolytisch wirksame Enzyme Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Thrombozyten - Membran • Membran • Phospholipide • Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure • Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung • Kanälchen zum Substanzaustausch • Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Thrombozytenaktivierung • Adhäsion • Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen, Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch den v.Willebrand-Faktor • Gestaltwandel • Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur Kugel) • Ausbreitung • Pseudopodienbildung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Thrombozytenaktivierung • Aggregation • Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des v.Willebrand-Faktors • Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als Zellen mit erhaltener Zellmembran • Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Thrombozytenaktivierung • Freisetzung • Substanztransport durch die Membrankanälchen • Auflösung der Membran • Synthese von Thromboxan A2 aus Membranphospholipiden • Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3 und Faktoren • Retraktion • Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Intrinsic-System Extrinsic-System Thrombin Fibrinogen Fibrin Plasmatische Gerinnung • Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch das Zentrale Enzym der Gerinnung: Thrombin • Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung. • Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen (Serinproteasen) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Gerinnungsfaktoren Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Gerinnungsfaktoren • Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber • Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin KAbsense) oder Akarboxy-Proteine) • Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“ Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
X Ca++ + PL + VIIa VII V Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa XIIIa I Fibrin s Fibrin i Das Extrinsic-System Verletzung Verletzung Verletzung Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII V Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa XIIIa I Fibrin s Fibrin i Das Intrinsic-System Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VII VIII V Josso-Schleife Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa Feedback-Aktivierung XIIIa I Fibrin s Fibrin i Gerinnungskaskade Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VII VIII V Xa + Va + PL + Ca++ XIII II IIa XIIIa I Fibrin s Fibrin i Gerinnungskaskade Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
X Ca++ + PL + VIIa VII TFPI V Xa + Va + PL + Ca++ Inhibitoren der Gerinnung • Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI • TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex hemmt den VIIa-PL-Ca++-Komplex Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
X IXa, XIa, XIIa, Kallikrein V Xa + Va + PL + Ca++ II IIa AT III I Fibrin s Inhibitoren der Gerinnung • Antithrombin III • AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß IXa, XIa, XIIa und Kallikrein. • Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
X IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VIII V Xa + Va + PL + Ca++ II IIa Protein C I Fibrin s Inhibitoren der Gerinnung • Protein C/S-System • Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den Endothelzellen gebunden. • Der Komplex aktiviert Protein C, das die Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt. • Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die Reaktion. Thrombomodulin Protein S Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF XII XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa X IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ Ca++ + PL + VIIa VII TFPI VIII V AT III Xa + Va + PL + Ca++ II Thrombomodulin IIa Protein C I Fibrin s Protein S Inhibitoren der Gerinnung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Inhibitoren der Gerinnung • Weitere Inhibitoren • C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein • α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa • α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein • Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Verletzung Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) Ca++ + TF + VIIa VII Initialphase IX X Amplifizierung IXa + VIIIa + PL + Ca++ Thrombozyten XIa VIII Xa + Va + PL + Ca++ XIII XI V II Thrombin XIIIa Fibrinogen Fibrin löslich Fibrin unlöslich Revidierte Gerinnungstheorie Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Verletzung Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) Ca++ + TF + VIIa VII IX X IXa + VIIIa + PL + Ca++ TFPI Thrombozyten XIa VIII Xa + Va + PL + Ca++ Protein C/S XIII XI V II Thrombin XIIIa Antithrombin III Fibrinogen Fibrin löslich Fibrin unlöslich Revidierte Gerinnungstheorie Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Fibrinbildung • Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei α-, β- und γ-Ketten. • An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den β-Ketten die Fibrinopeptide B • Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken verbunden Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Fibrinbildung • Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab. Dadurch entstehen Fibrinmonomere. • Die Monomere polymerisieren spontan zu Längspolymeren und werden durch seitliches Wachstum zu löslichem Fibrin. • Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung. Dadurch entsteht unlösliches Fibrin. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Plasminogen Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasminogenaktivator t-PA Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Fibrinolyse • Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische Enzym Plasmin • Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten. • Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym Plasminogen erfolgt durch extrinsische und intrinsische Plasminogenaktivatoren. • t-PA: aus dem Gewebe • u-PA: aus der Niere (Urokinase) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Niere Gewebe, Zellzerfall, Endothel Plasminogen XII XIIa HMWK Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasminogenaktivator t-PA Kallikrein PK scu-PA sct-PA Fibrin Fibrin Plasmin Fibrin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Fibrinolyse Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Niere Gewebe, Zellzerfall, Endothel C1-Inhibitor Plasminogen XII XIIa HMWK Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) Plasminogenaktivator t-PA Kallikrein PK scu-PA sct-PA Fibrin Fibrin Plasmin Fibrin α2-Antiplasmin Plasminogenaktivator-Inhibitor PAI1 Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Inhibitoren der Fibrinolyse Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
D-Dimer D – Fragmente – Y Fibrinabbau • Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an verschiedenen Stellen. • Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin eingebaut werden und beenden die Ketten. • Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten eingebaut werden können. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1