Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

1. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3 Gerinnungsstörungen und ihre Diagnostik

2. Vasopathien • Angeboren • Morbus Osler (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie) Gefäßerweiterungen an Haut und Schleimhaut => mit zunehmendem Alter zunehmende Blutungsneigung, rezidivierende Blutungen, Eisenmangel, Lungenblutungen Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

3. Vasopathien • Erworben • Purpura Schönlein-Henoch allergisch bedingt durch Erreger verschiedener Infektionskrankheiten (Streptokokken besonders bei Kindern, Meningokokken) oder Toxine (Diphterie) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

4. Thrombozytäre Störungen • Thrombozytopenie oder Thrombozytose • Defekte in der Thrombozytenmembran • Morbus Glanzmann (GP IIb/IIIa – Mangel => Störung der Ausbreitung und Aggregation) • Bernard-Soulier-Syndrom (GP Ib/IX – Mangel => mangelhafte Bindung an vWF) • Defekte in den Granula • Defekte im Zellstoffwechsel • Arachidonsäure-Stoffwechselstörung (verminderte Funktion) • Angeboren • Einnahme von ASS • Gesteigerte Thrombozytenfunktion Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

5. Thrombozytäre Störungen • Thrombozytopenie • Immunprozesse (Autoantikörper, Alloantikörper) • Infektionskrankheiten • Ionisierende Strahlung • Hämatologische Erkrankungen (Leukämien u.ä.) • Medikamente • Verbrauchskoagulopathie • Massivtransfusionen Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

6. Thrombozytäre Störungen • Thrombozytose • Essentielle Thrombozythämie (MPS) • Reaktiv bei chronischen Infekten • Reaktiv nach Blutverlust • Nach Milzentfernung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

7. Koagulopathien • Plasmatisch bedingte Störungen der Hämostase. Aktivitätsminderung eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren • Angeboren • Hämophilie A und B • Von Willebrand-Jürgens-Syndrom • Angeborener Faktorenmangel • Erworben • Verminderung von Gerinnungsfaktoren durch Vitamin-K-Mangel oder Leberfunktionsstörungen • Erworbene Inhibitoren • DIC (Verbrauchskoagulopathie) • Hyperfibrinolyse Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

8. Hämophilie • Hämophilie A: Faktor-VIII-Mangel • Hämophilie B: Faktor-IX-Mangel Beide Formen werden x-chromosomal rezessiv vererbt und daher erkranken fast ausschließlich männliche Patienten. Frauen können Merkmalsträger (Konduktorinnen) sein und zeigen selten eine Blutungsneigung. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

9. Hämophilie – klinisches Bild • Schwere Hämophilie < 1% Restaktivität Ausgedehnte Haut- und Gelenkblutungen bereits im Säuglingsalter, z.T. ohne erkennbaren Auslöser. Abnorme Blutungen, Hämatome „Hämophile Arthropathie“ = Schwellung der Gelenkinnenhaut mit verstärkter Durchblutung => Blutungsrisiko erhöht. Zerstörung von Knochen- und Knorpelgewebe => Gelenk-, Muskel- und Nervenschädigungen. • Mittelschwere Hämophilie 1 – 5% Restaktivität Geringeres Blutungsrisiko, seltener Gelenkblutungen, meist nach Trauma • Milde Hämophilie 5 - < 40% Restaktivität verstärkte Nachblutung nach Verletzung und intraoperative verstärkte Blutung, keine Gelenkblutungen Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

10. Hämophilie – klinisches Bild Deformation der Kniegelenke nach wiederholter Gelenkblutung Großes Hämatom nach Bagatelltrauma Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

11. Hämophilie - Diagnostik • Leitbefund: verlängerte aPTT, normaler Quick • Heparin? • Faktor VIII-Mangel bekannt => Einzelfaktorbestimmung Faktor VIII (Aktivität und chromogen) • Keine bekannte Ursache => Einzelfaktorbestimmung der endogenen Faktoren (VIII, IX, XI, XII) • Faktor VIII vermindert • Faktor VIII chromogen • von Willebrand-Faktor (Aktivität und Antigen) • Hemmkörper gegen Faktor VIII (Antikörper) Plasmatauschversuch: Patientenplasma + Normalplasma (1+1): Verlängerung der aPTT um > 5 s => V.a. Hemmkörper Vorsicht: Phospholipidreagenz erfasst u.U. Antiphospholipid-Antikörper! Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

12. Hämophilie - Therapie • Substitution des Faktor VIII durch Faktorenkonzentrate (symptomatisch und prophylaktisch) • Aus menschlichem Plasma • Hoch gereinigt: enthält fast ausschließlich Faktor VIII • Intermediär gereinigt: enthält neben Faktor VIII auch noch vWF und andere Proteine (z.B. Haemate HS, Immunate) • Rekombinant • Aus Hamsternierenzellen oder Hamsterovarzellen (Kogenate, Helixate, Recombinate (Vollständiger Faktor VIII), Re Facto (nur die A- und C-Domäne des Faktor VIII) • DDAVP (Vasopressinanalogon) (Minirin®) • Aktivierung der körpereigenen Reserven durch Freisetzung aus dem Gewebe (in Verbindung mit vWF) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

13. Von Willebrand-Syndrom • Häufigstes angeborenes Blutungsleiden • Autosomal dominant oder rezessiv vererbt => Männer und Frauen sind betroffen • Symptome • Schleimhautblutungen (Nase, Mund, Magen, Darm, Harnwege) • Menorrhagien • Nachblutungen bei Zahnextraktion, Tonsillektomie u.ä. • Selten Gelenkblutungen • Hämophilie ähnliche Symptome bei gleichzeitigem Faktor VIII-Mangel Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

14. Multimere Wirksamkeit Dimer Von Willebrand-Syndrom • Von Willebrand-Faktor • Mischung aus unterschiedlich großen Multimeren. • Die kleinste Einheit ist ein dimeres Molekül. • Mit zunehmender Multimerengröße nimmt auch die Wirksamkeit zu. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

15. Von Willebrand-Syndrom • Funktion des vWF • Bindung an Subendothel (Kollagenbindung) • Großmolekulare Multimere binden an GP Ib-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche => Verbindung der Thrombozyten mit dem Subendothel • Bindung an den GP IIb/IIIa-Rezeptor der Thrombozyten => Verbindung der Thrombozyten untereinander • Schutz des Faktor VIII vor vorzeitiger Proteolyse durch Protein C (nichtkovalenter Komplex) (Thrombin spaltet den Faktor VIII vom vWF ab und aktiviert ihn) (Faktor VIII-assoziiertes Antigen) • In vitro: Bindung an den GP Ib-Rezeptor in Gegenwart von Ristocetin (Ristocetin-Kofaktor) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

16. Von Willebrand-Syndrom • Klassifikation • Typ 1: leichte quantitative Defekte • Typ 2: Qualitative Defekte • Typ 2A: große und/oder mittelgroße Multimere fehlen • Typ 2B: großmolekulare Multimere fehlen, Ristocetininduzierte Aggregation gesteigert, Bindung an Thrombozyten gesteigert => Thrombozytopenie • Typ 2N: Funktionsdefekt (Faktor VIII-Bindung) • Typ 3: schwere quantitative Defekte Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

17. Von Willebrand-Syndrom - Diagnostik • Leitbefund: klin. Verdacht, aPTT verlängert (+/-), Quick normal • Heparin? • Endogener Faktorenmangel? (Einzelfaktoren VIII, IX, XI, XII) • Eventuell Faktor VIII vermindert • Blutungszeit: verlängert • PFA-100: pathologisch • VIII:RCof (Ristocetin-Kofaktor-Aktivitätstest) In Gegenwart von Ristocetin kommt es zur Aggregation von Spenderthrombozyten. Angabe in % der Norm Eingeschränkte oder fehlende Aggregation bei qualitativen und quantitativen Defekten des vWF • Multimeranalyse mittels Gelelektrophorese • Gentypisierung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

18. Von Willebrand-Syndrom - Diagnostik • Normbereich (RCof): 60 – 150 % • Vermindert: von Willebrand-Syndrom • Erhöht: • Passager in vielen klinischen Situationen (Akutphaseprotein) • Postoperativ • Schwangerschaft • Koronare Herzkrankheit • Venöse Verschlusskrankheit • Diabetes • Tumoren Träger der Blutgruppe O haben niedrigere Werte (VIII:C, VIII:RCof, vWF:Ag) als Träger der anderen Blutgruppen. Bei Blutgruppe A sind die Werte am höchsten. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

19. Von Willebrand-Syndrom - Therapie • DDAVP: Aktivierung der körpereigenen Reserven aus dem Endothel • Meist ausreichend bei Typ 1 • Kontraindiziert bei Typ 2N • Substitution von Faktor-VIII-Konzentrat mit Anteil an vWF (Haemate HS, Immunate) • Immer bei Typ 3 und Typ 2N Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

20. Angeborener Faktorenmangel • Fibrinogen • Afibrinogenämie: schweres Blutungsleiden • Hypofibrinogenämie: mildes Blutungsleiden • Dysfibrinogenämie: meist mildes Blutungsleiden, manchmal Thrombosebereitschaft • Faktor II-Mangel • Blutungsneigung abhängig vom Schweregrad Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

21. Angeborener Faktorenmangel • Mangel an Faktor V, VII, X, XI, XIII • Relativ mildes Blutungsleiden, abhängig vom Schweregrad • Mangel an Faktor XII • Keine Blutungsneigung, eher Thromboseneigung • Mangel an Präkallikrein oder HMWK • Keine Blutungsneigung Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

22. Erworbene Koagulopathien • Wesentlich häufiger als angeborene Koagulopathien • Meist Mangel mehrerer Faktoren • Ursachen • Vitamin-K-Mangel • Lebererkrankungen • Massivtransfusionen • Septikämie • DIC (Verbrauchskoagulopathie) • Erworbene Hemmkörper Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

23. Vitamin-K-Mangel – Ursachen • Verminderung des Prothrombinkomplex (PPSB) • Vitamin-K-freie Ernährung (parenteral, kein grünes Gemüse) • Vitamin-K-Resorptionsstörungen (Sprue, Mukoviszidose, Dünndarmresektion) • Leberfunktionsstörungen • Bei Neugeborenen in den ersten Lebenstagen • Therapie mit Cumarinen • Therapie mit bestimmten Antibiotika Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

24. Vitamin-K-Mangel – Diagnostik • Leitbefund: Quick pathologisch, PTT u.U. verlängert, Thrombinzeit normal • Cumarintherapie? • Bestimmung der exogenen Faktoren (II, V, VII, X) • Faktor V normal, alle anderen vermindert • Bestimmung des Faktor IX (im Prothrombinkomplex enthalten) und der Inhibitoren Protein C und S Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

25. Vitamin-K-Mangel – Therapie • 1-malige orale Gabe von Vitamin K • Bei Resorptionsstörungen ist eine parenterale Gabe von Vitamin K erforderlich • Bei Cumarinüberdosierung u.U. höherdosierte und mehrmalige orale Gabe von Vitamin K • Bei drohenden und gefährlichen Blutungen oder OP ist die Gabe von PPSB i.v. notwendig • 1-malige Gabe von Vitamin K bei Neugeborenen (Prophylaxe) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

26. DIC • Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) • Verbrauchskoagulopathie • Defibrinierungssyndrom bezeichnen Phasen dieses komplexen Syndroms, das durch verschiedene Erkrankungen verursacht wird. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

27. DIC - Ursachen • Entzündliche Prozesse, Sepsis, Virusinfektionen • Tumoren, Leukämien • Operation (Prostata, Uterus, Pankreas, Thoraxorgane) • Polytrauma • Vermehrter Anfall von Zytokinen • Endothelveränderungen (z.B. HELLP-Syndrom) • Schock • Transfusion von inkompatiblem Blut • Verbrennungen • Schlangengift • …….. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

28. DIC- Auslöser • Freisetzung von Gewebethromboplastin aus zerstörten Gewebs- oder Endothelzellen • Aktivierung von Faktor VII – Bildung von Thrombin – Bildung von Fibringerinnseln in der Mikrozirkulation • Gerinnungsaktivierung durch Endotoxin (Membranbestandteile aus Bakterien) • Zytokine, besonders IL-6 und TNF-α, die die Gerinnung aktivieren • Schlangengift (thrombinähnliche Enzyme) • Immunkomplexe (aktivieren Monozyten, die Gewebethromboplastin freisetzen) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

29. DIC - Verlauf • 1. Phase: intravasale Gerinnung • 2. Phase: Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und – inhibitoren • 3. Phase: gesteigerte Fibrinolyse mit Defibrinierungssyndrom • 4. Phase: Erholung des Hämostasepotentials nach erfolgreicher Therapie Der Verlauf kann akut innerhalb von Stunden oder chronisch bzw. latent innerhalb von Tagen oder Wochen sein. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

30. DIC – 1. Phase • Intravasale Gerinnung • Generalisierte Gerinnungsaktivierung durch freigesetztes Gewebethromboplastin • Diffuse Fibrinbildung • Mikrogerinnsel verlegen kleine Gefäße und Kapillaren • Aktivierung der Fibrinolyse Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

31. DIC – 1. Phase • Typische Befunde • Thrombozytenabfall • Häufig erhöhte Fibrinogenwerte (Akutphaseprotein, viele Fibrinmonomere) • Erhöhte Aktivität von Faktor VIII und V (Aktivierung durch Thrombin) • Beginnender AT III-Abfall (auch Protein C) • Verkürzte aPTT und Thrombinzeit (gegenüber Vorwert!) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

32. DIC – 2. Phase • Verbrauch aller Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren • Zunehmende Blutungsneigung • Petechiale Hautblutungen • Evtl. Schleimhautblutungen • Zunehmende Fibrinolyse Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

33. DIC – 2. Phase • Typische Befunde • Thrombozytopenie • Zunehmende Verlängerung der Gerinnungszeiten bei Quick und aPTT • Leichte Verlängerung der Thrombinzeit möglich • Einzelfaktoren vermindert (außer X, II) • Fibrinogen normal bis vermindert • AT III zunehmend vermindert • Anstieg der D-Dimere Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

34. DIC – 3. Phase • Vollbild der DIC – Defibrinierungssyndrom • Schwere, generalisierte Blutungsneigung • Spontanblutungen • Zuerst petechiale, später flächige Hautblutungen • Blutungen im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt • Blutungen aus Wunden und Einstichkanälen • Irreversible Gefäßverschlüsse kleiner Gefäße und Kapillaren • Haut, Akren – Nekrosen • Organversagen • Niere – Oligurie, Anurie • Lunge – Zyanose • Leber – Synthesestörung • Tod Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

35. DIC – 3. Phase • Typische Befunde • Schwere Thrombozytopenie • Globaltests stark verlängert bis ungerinnbar • Thrombinzeit verlängert • Fibrinogen stark vermindert bis nicht messbar • Einzelfaktoren stark vermindert, aber Prothrombin oft noch relativ hoch • AT III stark vermindert • D-Dimere stark erhöht • Fibrinogenspaltprodukte stark erhöht • Fragmentozyten im Blutausstrich (bei latenter DIC) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

36. DIC – 4. Phase • Nach erfolgreicher Therapie • Fibrinogen steigt wieder an (Akutphaseprotein) • Absinken der D-Dimere • Anstieg des AT III • Normalisierung der Thrombinzeit • Normalisierung der Globaltests • Langsamer Anstieg der Thrombozyten Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

37. DIC Thrombozyten AT III Fibrinogen D-Dimere Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

38. DIC - Therapie • Behandlung der Grunderkrankung • Hemmung der Gerinnungsaktivierung durch Heparin (niedrig dosiert) und gleichzeitige Gabe von AT III • Gabe von aktiviertem Protein C • Erhöhte Blutungsneigung! • Ersatz der verbrauchten Faktoren und Inhibitoren (Frischplasma!) • Hemmung der Hyperfibrinolyse Die Therapie muss immer individuell angepasst sein! Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

39. Thrombophilie • Angeboren • AT III-Mangel • Protein C-Mangel • Protein S-Mangel • Faktor V Leiden • Faktor II Leiden • Faktor XII-Mangel • Hyperhomocysteinämie • Erworben • AT III-Mangel • Protein C-Mangel • Protein S-Mangel • Resistenz gegen aktiviertes Protein C Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

40. AT III-Mangel • Heterozygot: 0,02 % der Bevölkerung • AT III-Konzentration ca. 50 % • Derzeit höchstes bekanntes genetisches Risiko für Thromboembolien bereits in jugendlichem Alter • Erhöhtes Risiko während der Schwangerschaft • Pille kontraindiziert! • Homozygot: nicht mit dem Leben vereinbar Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

41. Protein C-Mangel • Heterozygot: 0,2 – 0,4 % der Bevölkerung • 6-10fach erhöhtes Thromboserisiko • Protein C-Konzentration ca. 50% • Klinisch ähnlich wie AT III-Mangel • Bei Einleitung der Cumarintherapie können Cumarinnekrosen auftreten • Homozygot: • Bereits bei Neugeborenen schwerste Thromboembolien. Die Kinder können nur durch intensivmedizinische Maßnahmen am Leben erhalten werden. Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

42. Faktor V Leiden • 1993 erstmals beschrieben • Häufigster genetischer Defekt (autosomal dominant) mit Thromboembolierisiko: 4 – 7 % der Bevölkerung • 7 – 1000faches Thromboembolierisiko (heterozygot/homozygot) • Risiko vor allem in Verbindung mit anderen Risikofaktoren weiter erhöht (Pille, Schwangerschaft, Langstreckenflüge, …) • Synonym: APC-Resistenz = Resistenz gegen aktiviertes Protein C Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

43. Faktor V Leiden • Punktmutation des Faktor V-Gens • Austausch von Arginin in Position 506 durch Glutamin (A506G) • Aktiviertes Protein C erkennt die Spaltungsstelle von F Va nicht mehr • Faktor Va wird nicht inaktiviert, Thrombin kann vermehrt gebildet werden • Bestimmungsmethoden: • Molekularbiologisch (PCR) • Funktionstest (APC-Resistenz) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

44. APC-Resistenz-Bestimmung • 2fache aPTT-Bestimmung ohne und mit Zusatz von aktiviertem Protein C • aPC inaktiviert die Kofaktoren V und VIII und verlängert daher die aPTT um das 2- 3fache des Ausgangswertes • Durch Zusatz von Faktor V-Mangelplasma wird ein Faktorenmangel ausgeschlossen. • Bestimmung der Ratio: aPTTaPC / aPTT Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

45. APC-Resistenz-Bestimmung • APC-Resistenz-Ratio > 2: • Faktor-V-Leiden-Mutation praktisch ausgeschlossen • APC-Resistenz-Ratio < 2 und > 1,5: • V.a. heterozygoten Faktor V Leiden • APC-Resistenz-Ratio 1,0 – 1,3: • V.a. homozygoten Faktor V Leiden Abklärung aller Verdachtsfälle mittels PCR ! Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

46. Therapie der Hyperkoagulabilität • Dauertherapie: Cumarintherapie • Prophylaxe: Heparintherapie • Akut: Fibrinolysetherapie oder Operation Bei jeder dieser Therapien besteht u.U. die Gefahr der Rethrombosierung ! Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

47. Cumarintherapie • Wirkungsoptimum nach einigen Tagen • Engmaschige Kontrollen des Quickwertes • Blutungsrisiko • Evtl. Nahrungsumstellung • Genaues Einhalten der Dosierung • Nicht anwendbar in Schwangerschaft und Stillzeit (Ausweichen auf Cumarinderivat möglich) • Gefahr von Cumarinnekrosen in der Initialphase der Therapie • Schneller Abfall von Protein C (HWZ 6 – 7 Std.) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

48. Heparintherapie • Sofort wirksam • Eliminierung über die Nieren (Vorsicht bei niereninsuffizienten Patienten) oder Bindung an Endothel • Verschiedene Heparine • Unfraktionierte Heparin (UFH) (Liquemin) • Fraktioniertes Heparin (LMWH) (Fragmin, Clexane) • Danaparoid-Natrium (Orgaran) • Synthetisches Pentasaccharid • UFH hat Anti-Thrombin- und Anti-Xa-Aktivität, alle anderen fast nur Anti-Xa-Aktivität • Bindung an Plättchenfaktor 4 (v.a. UFH, weniger LMWH und Orgaran) => unterschiedliche Bioverfügbarkeit • Plättchenaggregation möglich (UFH) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

49. Heparintherapie • Komplikationen • UFH kann zu Thrombozytenaggregation führen • Thrombozytenabfall mit Beginn der Therapie => Blutbildkontrolle • HIT = Heparin induzierte Thrombozytopenie - IgG-Antikörperbildung gegen Heparin-Plättchenfaktor-4-Komplexe möglich (vor allem bei UFH und in geringerem Maß bei LMWH) • Bindung der AK-Heparin-PL4-Komplexe an Thrombozyten oder Endothel (an Rezeptoren für IgG) • Plättchenaktivierung, Freisetzung von PL4, Thrombozytenabfall (< 50% des Ausgangswertes), Thrombinbildung, venöse und arterielle thromboembolische Komplikationen (Amputation, Tod) • Sofortiges Absetzen des Heparins (UFH und LMWH) und Wechsel zu Orgaran oder Hirudin Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3

50. Fibrinolysetherapie • Indikation • Lungenembolie • Herzinfarkt • Tiefe Beinvenenthrombose (kaum noch) • Mögliche Fibrinolytika • Streptokinase • Urokinase • rt-PA (rekombinant) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 3