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Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme

Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme. Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris. Introduction : échec thérapeutique. Problème clé dans le cadre de l’accès aux ARV Difficultés majorées chez l’enfant dans les pays à ressources limitées :

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Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme

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  1. Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1échec virologiquetoxicitédevenir long terme Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris

  2. Introduction : échec thérapeutique • Problème clé dans le cadre de l’accès aux ARV • Difficultés majorées chez l’enfant dans les pays à ressources limitées : • absence de formulations adaptées - rupture • utilisation des NNRTI en 1ère ligne • transmission de virus résistants (échec PTME) • limitation des alternatives

  3. Résultats globaux des traitementsau « début des multithérapies » EPF : Multithérapie avec RTV et NFV, Faye et al, J Pediatr Inf Dis 2002 PENTA 7 : D4T+DDI+NFV, Aboulker et al, AIDS 2003 Pactg 356 : tri ou quadrithérapie avec NFV, NVP, ABC, Luzuriaga et al, J Virol 2000 Borkowsky : traitement non précisé, Nikoloic-Djokic et al, JID 2002 Saez-Llorens : Lopinavir/rtv +( DT4+3TC naif) ou (NVP+ 1 ou 2 INRT),Saez-Llorens et al Pediatr Inf Dis, 2003

  4. Déterminants de l’échec en pédiatrie • Particularités pédiatriques de la pharmacocinétique des antirétroviraux • Puissance du traitement insuffisante • Difficultés accrues d’observance et d’accession à des formulations réellement pédiatriques Le risque : induction de mutations de résistance

  5. Prévalence de la résistance chez les enfants/adultes avec CV>500 copies/ml 2001 -2003, Hôpital Necker, Paris

  6. Traitement précoce du nourrisson et risque de résistance Faye et al, PIDJ 2002

  7. Cas clinique • Emmanuel, 7 ans, 17 kg, TME VIH-1 • ATCD : infections broncho-pulmonaires et gastro-intestinales depuis l’âge de 2 ans • Prise en charge 2002, CD4 17% => pas de tt • 2004 : méningite à cryptoccoque => mise sous D4T+3TC+EFV • Remontée des CD4 à 22%, amélioration clinique

  8. Cas clinique (suite et fin) • Après 1 an de traitement ARV récidive des infections BP, AEG => CD4 ↓ 7% et CV >100.000 copies, observance OK • Poursuite du tt : 6 mois → génotype • Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP • Aggravation clinique avec suspicion de tuberculose => tt anti-BK

  9. Critères d’échec thérapeutique APRES 6 MOIS DE TRAITEMENT Progression clinique Charge virale détectable Pas d’amélioration des CD4 Retour des CD4 à la Baseline en l’absence d’infection intercurrente Diminution des CD4 > 50% / pic de CD4 RISQUE : ACCUMULATION DE MUTATIONS DE RESISTANCE

  10. Prise en charge de l’échec thérapeutique : les questions SWITCH Génotype Infection intercurrente Nutrition Effets II nd mineurs OBSERVANCE Dose Dosage

  11. Par quelles molécules switcher ? (1) • Difficultés dans les pays à ressources limitées : limitation même du choix de 1ere ligne • Difficultés logistiques / réfrigération pour les IP boosté par le ritonavir • Si possible 3 nouvelles molécules (pas moins de 2) si possible une molécule ou plus d’une nouvelle classe

  12. Par quelles molécules switcher ? (2) Projet recommandations OMS 2005

  13. Dans notre observation • Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP -Introduction de TFV → difficile -Multi avec INTI et LPV/rtv ou NFV ou SQV/rtv seul = monothérapie -SQV + NFV et maintien du 3TC (Grub et al, 2002) -NFV + RTV et maintien du 3TC (PACTG 406)

  14. LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ? • 20 enfants : 5 à 10 ans • 63% > 4 mutations aux INTI (dont TAM) • LPV/rtv 230/57.5 mg/m2 + SQV 50 mg/kg x 2 + 3TC • Tolérance : 1 arrêt/20 • PK (limite supérieure) Ananworanich et al, 2005

  15. LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?

  16. En conclusion échec thérapeutique quelques questions… • NNRTI en première ligne ? • Quand switcher ? • Attendre l’échec clinique ou immunologique ? • Obtenir une mesure de charge virale systématique à M6 ? • Place de • double IP boosté ? • Accessibilité pédiatrique et pays du Sud aux nouvelles molécules (IP, anti-intégrase…) ???....

  17. Introduction : toxicité des ARV (1) • Toxicité → complexité d’utilisation des multithérapies en pédiatrie • Gravité dans les pays à ressources limitées • Difficultés d’accès aux soins de santé primaire • Impact de la dénutrition • Impact des co-infections • Traitements pédiatriques alternatifs limités • Utilisation de galénique adulte amenant parfois à un surdosage

  18. Toxicité des ARV (2) • Quels types de toxicité ? • Quelle surveillance et prise en charge ? • Quelle toxicité long terme ?

  19. Cas clinique -Noureen, diagnostic VIH à l’âge de 12 mois -Antécédents : abcès - ostéo-arthrite -Examen : dénutrition modérée, candidose OP, atteinte neurologique -Biologie : CD4 9%, CV 1.900.000 copies/ml -Co-infection : primo-infection à CMV

  20. Cas clinique (suite) -Traitement initial AZT+3TC+ABC+LPV/rtv + bactrim, triflucan, cymévan oral -J6: éruption urticarienne généralisée => Arrêt définitif de l’ABACAVIR -M2 : pâleur intense, érosion amygdalienne et ulcération vulvaire (à pyocianique) Biologie : Hb 4 gr/100 ml – PN 500/mm3 =>Transfusion + ATB + G-CSF + arrêt du cymévan

  21. Cas clinique (suite et fin) -M3 : récidive de l’anémie à 7,3 gr/100 ml =>nouvelle transfusion – arrêt AZT et 3TC remplacement par D4T+ddI+NVP (associé au LPV/rtv) -M16 (âge 28 mois): CV <50 copies/ml depuis M6, CD4> 25%, encéphalopathie (+ marquée sur le plan moteur) « crampes aux pieds » => suspicion de neuropathie =>Arrêt ddI remplacement par 3TC => amélioration rapide

  22. EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (I) Troubles digestifs Troubles SNC Anomalies métaboliques Hématologiques myélosupression Dysfonction mitochondriale Allergie Lipodystrophie Métabolisme Glucido- lipidique Os, Rein Anémie+++ Neutropénie++ Thrombopénie Lymphopénie Acidose lactique Hépatite Pancréatite Neuropathie périph. Eruption Hyper- sensibilité

  23. EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (II) Troubles digestifs Troubles SNC EFV -Tout ARV -IP+++ Anomalies métaboliques Hématologiques myélosupression -IP -D4T -TFV Dysfonction mitochondriale Allergie -Nuc : ABC -Non nuc : NVP>EFV -IP -Nuc. AZT>3TC>D4T -Tous les Nuc. AZT, 3TC…

  24. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (1) • L’effet secondaire même mineur = lit de «l’inobservance» => dépistage + + + • Interrogatoire, clinique • Biologie minimale : • NFS-P /mois, 3 mois puis/ 6 mois • ASAT, ALAT /mois, 3 mois puis/6 mois • Biochimie complète / 6 mois

  25. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (2) IV: Potentiellement létale III: Sévère 1) Gradation II: Modérée I: Peu sévère Effet secondaire 2) Imputabilité 3) Pathologie autre

  26. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (3) -Arrêt de la multithérapie -Prise en charge de l’effet secondaire -Multithérapie modifiée après stabilisation Grade IV Grade III -Substituer l’ARV responsable -Traitement symptomatique -Si échec substitution Grade II -Pas de changement de traitement -Mais attention = lit de l’inobservance Grade I OMS 2005

  27. Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (4) • AZT → D4T ou ABC • anémie, troubles digestifs, neutropénie • D4T →(AZT) ou ABC • acidose, pancréatite, neuropathie, lipoatrophie • ABC → AZT ou Non Nuc ou IP • hypersensibilité • NVP → EFV ou IP • Hépatite, rash, SJS (switch pour 1 IP) • EFV → NVP • Toxicité SNC, tératogénicité potentielle

  28. Effets secondaires et interactions médicamenteuses • Traitement anti-tuberculeux + ARV ± dénutrition => risque de toxicité hépatique majeure (mais aussi neuropathie) • Dans la mesure du possible traiter la tuberculose complètement avant le VIH • Si ARV nécessaires rapidement : • Stabilisation tuberculose 15j – 8 semaines • Multithérapie avec EFV (> 3 ans), trithérapie de Nuc. (< 3 ans) si possible avec ABC OMS, 2005

  29. Toxicité long terme

  30. lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (1) N= 130, age Med.10 ans Anomalie biologique = 42% ↑ TG ↓ HDL Insulino-résistance Lypodystrophies ↑ cholestérol Beregszaszi et al, AIDS 2005

  31. lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (2) • Stabilité sur 2 ans : lipodystrophie, TG, cholest. • ↑ insulino-résistance • FDR lipodystrophie : ethnie, gravité initiale, durée de l’infection, INRT • FDR tb métabolique : stade V de Tanner, gravité initiale, IP Beregszaszi et al, AIDS 2005

  32. Prise en charge lipodystrophie • Switch des ARV impliqués => disparition partielle à complète • Mesures diététiques • Activité sportive • Anti-cholestérolémiant : expérience limitée chez l’enfant infecté

  33. Non invasive measurements of arterial properties D. Bonnet, Hôpital Necker, Paris, unpublished

  34. Le virus lui-même: un facteur de risque d’athérosclérose ? • 49 enfants infectés (34 traités, 15 non traités, 13,5 ans [3,5-19]) / 24 contrôles • Evaluation propriétés mécaniques carotide et de l’endothélium par échographie • Chez les enfants VIH+: • ↓ variation systolo-diast. diamètre carotidien • ↓ compliance, distensibilité, dilatation dépendante de l’endothélium et ↑rigidité pariétale vasculaire • Constations indépendantes du traitement par ARV Bonnet et al, AIDS 2004

  35. Ténofovir et troubles de l’ossification • 15 enfants en échappement thérapeutique • 12 ±2 ans • ↓ D.O chez 6 enfants (les plus jeunes) • A 24 semaines : ↑de calciurie • 2 enfants : arrêt du traitement pour déminéralisation osseuse à 48 semaines amélioration à 96 semaines R. Gafni–CROI 2006 –(Hazna–Pédiatrics2005)

  36. Rapport bénéfice / risque à évaluer constamment Impact du HIV vs Toxicité et résistance Organisme en développement 20 à 30 années de + que l’adulte Quel maladie à très long terme ?

  37. Devenir long terme

  38. Situation actuelle en France: répartition des âges et des traitements (N = 701) Données issues d’une enquête au sein des 10 grands centres du groupe pédiatrique sur l’infection à VIH

  39. VIH chez l’adolescent (1) • patients inclus dans la cohorte EPF • 293 patients nés entre 1986 et 1993- 171 (58 %) vivants, régulièrement suivis- 27 (9 %) perdus de vue- 95 (32 %) décédés Dollfus et al, CROI 2006

  40. VIH chez l’adolescent (2) • N= 171 (92 garçons , 79 filles) • Age au dernier bilan : 14,5 ans [11-17] • 19 % ont présenté un stade C au cours du suivi (n=33)

  41. SITUATION THERAPEUTIQUE ACTUELLE Non traités (18 %) • - Jamais traités : 19 % (6) • ATCD de mono : 12.5 % (4) • ATCD de bithérapie : 12.5 % (4) • - ATCD de multithérapie : 56 % (17) Bithérapie (5 %) Multithérapie (77 %) : 91 combinaisons différentes • 3 NRTI : 4 % (5) • 2 NRTI + 1 NNRTI : 20 % (26) • 2 NRTI + IP : 61 % (80) • Autres combinaisons : 15 % (20) • 84/131 = 64 % reçoivent une IP boostée

  42. ETAT IMMUNOLOGIQUE ACTUEL

  43. ETAT VIROLOGIQUE ACTUEL

  44. Problème du passage à l’âge adulte • Difficultés d’observance • Accompagnement dans l’annonce du diagnostic (réticence/mots, question de la transmission maternelle…) • Sexualité • Passage en service adulte (désir du patient, maturité, évènements scolaires…) • Projection dans l’avenir

  45. Conclusion Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ?

  46. Survie très long terme dans l’EPF Survie globale  2000 (n=43) 1996-1999 (n=78) 1994-1995 (n=55)  1993 (n=343)

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