A gyógyszerminőség jogi szabályozása

2. A gyógyszerminőség jogi szabályozása Paál Tamás SE GYTK Gyógyszerészi Szervezési Intézet Gyógyszerfelügyeleti Tanszéki Csoport GYEMSZI - Országos Gyógyszerészeti Intézet SZTE GYTK Gyógyszerfelügyeleti Intézet

3. A gyógyszerminőség rögzítésének szabályozása Jogszabályok („hard law”) • Közösségi jogszabályok → nemzeti jogszabályok • direkt szabályozás • indirekt szabályozás Útmutatók („soft law”) • Notice to Applicants • CHMP munkacsoportok útmutatói • ICH (korai fázisban) • egyéb

4. Direkt és indirekt szabályozás • Direkt: jogszabályban: „ezt és ezt kell tenni” - - gyógyszerkutatás során csak általános követelmények szabályozhatók így • Indirektmert minden eset, gyógyszer más, nem ugyanazok az adatok vagy mérési módszerek a célra vezetőek a jogszabály azt írja elő, hogy milyen típusú adatokat és milyen szerkezetben kell benyújtani az engedélyezéshez – a részletek az útmutatókban vannak, azok közül kell a megfelelőket kiválasztani!

5. CTD Nem része a CTD-nek Regionális információ itt van pl. az alkalmazási előírás, betegtájékoztató… M1 Nem-klinikai áttekintés Klinikai áttekintés Minőségi összefog-laló M2 Nem-klinikai összefoglaló Klinikai összefoglaló CTD M4 Nem-klinikai tanulmányok jelentései M5 Klinikai tanulmány-jelentések M3 Minőség

6. Az előadás új szintetikus gyógyszerekről szól Ismert hatóanyagú, generikus vagy növényi gyógyszerekkel most nem foglalkozunk

7. A továbbiakban: Modul 2 és 3 együtt, nem tárgyalva a biotechnológiai eredetűeket • Hatóanyag(ok) S • Készítmény P Mindkét esetben: • Jellemzés/Kifejlesztés indoklással! • Gyártás részletesen! • Minőség-ellenőrzés indokolva • Referencia-anyagok nem is olyan egyszerű • Tartály miért az, miért jó • Eltarthatóság elmélet és gyakorlat…

8. Első rész: Gyógyszer-(ható)anya-gok (S)

9. Gyógyszeranyag 1. Általános információ Nomenklatura • INN (nemzetközi szabadnév: WHO International Non-Proprietary Name), ha nincs: • gyógyszerkönyvi (ha van) • kémiai • cég-kód (ha van) • más nevek (ha vannak) • CAS bejegyzési szám

10. Álljunk meg egy szóra! • Gyógyszerkészítmény neve • „Általánosan használt név” és nemzetközi szabadnév (WHO INN)

11. A gyógyszerkészítmény neve a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott elnevezés, nem összetéveszthető az általánosan használt névvel, lehet • fantázianév • olyan ált. használt név, amit védjeggyel vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának a nevével kombinálnak általánosan használt név: a WHO által adott INN, ha nincs: más közönséges (nem védjegyzett) név

12. WHO INN International Non-proprietary Name = nemzetközi szabadnév (több nyelvű változat, angol és latin is) Például: cefadroxilum: WHO INN Duracef kapszula: védjegyezett név Cefadroxil Merck kapszula: olyan név, amit a nemzetközi szabadnévből és forg. eng. jogosultja nevéből képeztek

13. Pedig néha furcsán cseng… a Kard Ura? • CARDURA • E-Z-CAT • CANDIBENE és CURIOSIN • HEVIZOS az meg dog? mire kiváncsiak? ez most hévizi iszap vagy Herpes Virus Zoster elleni szer?

14. Gyógyszeranyag 1. Általános információ Kémiai szerkezet • szerkezeti képlet a relatív és abszolút sztereokémia feltüntetésével • összegképlet • relatív molekulatömeg 19

15. Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása paroxetin SO2NH 2 furosemid Cl HOOC NH-CH2 O

16. Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása paroxetin SO2NH 2 furosemid Cl HOOC NH-CH2 O

17. Gyógyszeranyag 2. Gyártás Gyártók • valamennyi (rész)gyártó(hely) feladata, címe • pontos azonosítás (csarnok, készülék!)

18. Szintézis – hogyan dolgozom ki 1 • „Készen van” a szintézis, de • Tárgyalni kell a robosztusságot = kritikus lépések, amelyek kihatnak a minőségre, ezek ingadozása a „normál” körülmények között • Addig nincs vége kidolgozásnak, amíg ezt el nem készítik (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) • t, p, oldószer, reagens-felesleg és –adagolási sebesség, katalizátorok…

19. Szintézis – hogyan dolgozom ki 2 Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit kontrollálni kell)) • több komponens bekeverése • fázisváltás/szeparáció • pH, hőmérséklet-változás • amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul • ballaszt eltávolítása

20. Szintézis – hogyan dolgozom ki 3 • A kritikus lépésekre IPC-tervezet kell („gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) • Más most: milyen átdolgozási (reprocessing, reworking) lehetőségek vannak

21. Angol: reprocessing, reworking • Valami ok miatt a gyártási tétel tisztasága nem megfelelő (szennyezettebb) • Reprocessing: olyan átdolgozás, ahol megismétlem a standard tisztítási eljárást (pl. átkristályosítás) • Reworking: egy új tisztítási eljárást is beiktatok 26

22. Szintézis – hogyan kell kidolgozni és bemutatni • Meg kell határozni: hol kezdődjön majd a GMP. Ehhez minden szintézis-lépést értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) • Sőt: gondoljak rá, hogy minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – rögzítsem a pontos minőségeket (nem csak hivatkozás!)

23. Példa: melyik az a szintézis-lépés, amely során kialakul a szerkezetnek a – gyógyszerhatás szempontjából meghatározó - eleme • Egy D-vitamin-analóg szintéziséről van szó • Mi az a szerkezeti elem, amely elengedhetetlen?

24. Vitamin D cholecalciferol (D3) ergocalciferol (D2) sitocalciferol (D5) 22-dihidro-ergocalciferol (D4)

25. A kondenzált gyűrűrendszer elengedhetetlen elem Ezt jelölöm meg olyan lépésként, amikor kialakul a hatás szempontjából fontos szerkezeti elem, legkésőbb itt kezdődjön a GMP!

26. Izomerek • De nem a tautomerek! Azok: ugyanaz a molekula! • Az abszolút és relatív térszerkezet meghatározása. Be nem elegendő! • Döntés: racemát, vagy az egyik izomer, ha az a hatáshordozó? (citalopram – escitalopram sztori)

27. escitalopram citalopram S-sztereoizomer (enantiomer) Adagok (felnőtt) 20 mg Depresszió 10 mg Pánikbetegség 10 mg 5 mg

28. Izomerek • Értékelés: lehet-e más izomer is jelen, mint szennyező? szennyezésvizsg. • sztereokémiai stabilitás • ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet metabolizmus • ha lassú: PD, mert lehet, hogy eltérő hatásúak vagy más a  PK tox. (3 hó + peri- és postnatális legalább 1 dózisban), humán klinika

29. Fizikai szerkezet 1 • Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma, PK) mert • kioldódás, biohasznosulás? • feldolgozhatóság? • stabilitás? • CU (a hatóanyagtartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)? • külső? drazsé elektronmikro-szkópos képe

30. Fizikai szerkezet 2 • Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma, PK) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik stabil, metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem elég!) és gyógyszerforma, PK mebendazol Cinstabil  Astabil (nedvesség), de rágótablettából csak a C oldódik ki • Más kristálymódosulat: az eltarthatósági idő is változhat szilárd gyógyszerforma esetén

31. Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl. cérnagiliszta: Enterobiusvermicularis) ellen A fertőzés elsősorban rossz higiénés viszonyok között terjed, így Afrika egyes területein gyakori ENSZ-szervezetek finanszírozni kívántak gyermekek részére egyes afrikai országokban térítésmentes mebendazol-gyógyszert 31

32. A WHO International Pharmaceopoeia–nak akkor csak mebendazol szirup cikkelye volt • Az ENSZ (orvosi, egészség-politikai, logisztikai) szakértői a következőképpen gondolkodtak: • ne szirup, hanem tabletta legyen, hogy „ne víz szállítására fogyjon el a rendelkezésre álló pénz egy része” • helyben gyártsák a tablettákat (hasonlóan ne a szállításra költsék el a pénzt) • jó lenne folyamatos hatóanyag-leadású, de ezt helyben nem gyártanak: legyen szopogató tabletta, abból is lassan jön ki a hatóanyag 32

33. Találtak is helyi gyárat, amely ezt – vásárolt és szállított hatóanyagból - le tudta gyártani, de csak nagy tablettákat • Miután a mátrix-tabletta nagy része a hatóanyag volt, ez úgy is szétesett a kioldódás („kiszopogatás”) után: elfogadhatónak minősítették Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik? • De a mebendazolnak kritálymódosulatai vannak! Az instabil módosulat oldódik ki a tablettából, a stabil módosulat nem! • Az instabil módosulatot lehetett vásárolni, de ez nedvesség jelenlétében átalakul a stabil módosulattá! 33

34. Ezt az előző információt valószínűleg nem ismerték a döntéshozók (legalábbis nem vették figyelembe) A helyben gyártott mebendazol szopogató tablettákat nem teljesen vízmentességet biztosító módon csomagolták A mebendazol ezért átalakult a stabil módosulattá, ami nem oldódott ki, hiába szopták, s ezért a tabletták sem estek szét. A gyermekek belefáradtak a szopogatásba és lenyelték a nagy tablettát Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik! 34

35. Azaz, Mindenki jó akarattal, ismeretei szerint logikusan járt el, de • „csak” a gyógyszeranyagot nem ismerték megfelelően • a gyógyszerfejlesztést és az ellenőrzést nem a nemzetközi útmutatóknak megfelelően végezték, így • hat gyermek „azért halt meg, mert ENSZ szervezetek számukra ingyen gyógyszert biztosítottak”! (a történet vége)

36. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Szennyezések • Szintézis-köztitermék (mellékreakció, a kiindulási anyaggal bevitt, katalizátorból fémszennyezés, izomerizálódás) • Oldószermaradványok • Bomlástermékek Referencia a nem-klinikai (toxikológiai) modulra!

37. kiindulási anyagból intermedier szintézis-melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból) bomlástermékek gyorsított stab. vizsg. tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Szennyezésekcsoportba sorolni, indokolni kell Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása

38. Miért lényeges a csoportosítás? • Ha bomlástermék, akkor elfogadható, hogy a készítményben a lejárati idő végén több lesz belőle, mint a hatóanyagban • Ha viszonyt szintézis-köztitermék, akkor • nem lehet több • de az is kérdéses, hogy kell-e a készítményben vizsgálni?

39. Szerves szennyezések • Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük • A nem azonosított szennyezések vállalt összmennyisége  stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kísérleti üzemi robosztusság után

40. Szennyezésvizsgálati szabály • Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag 1 g: 0,1%; 1 g: 0,05% 2. Azonosítani kell: max. napi adag 1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,1% 3. Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag 1 mg: 1%; 1-100 mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó

41. Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból • Ismerni kell a napi adagokat! (már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) • úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés! • Szerkezet-hatás elemzés alapján egyes szennyezésekre az előzőeknél szigorúbb határértékek! Példa a következő diákon!

42. Fenacetin és egy szennyezése… 1 Cl CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O Azt állítom, hogy erre a főszabályból eredőnél szigorúbb követelmény kell! Miért? fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid

43. Fenacetin és egy szennyezése… 2 OH Cl CH3–CH2-O CH3–CH-O CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O N-C-CH3 O HO fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid fenacetin metabolizmus

44. A p-Cl-acetanilid szennyezés értékelése miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!

45. Oldószermaradvány 3 oldószerosztály: • kerülendő! benzol, klóretánok… • limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… • kevéssé toxikus • Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl.acetonitril limit 410 ppm

46. Oldószermaradvány, példák • Benzol (1. osztály!) pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg-halogenid, a felesleg hidrolízise) • Mezilát anionú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik! CH3-SO2O- metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén • (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?

47. Toxikus nehézfém katalizátorokból Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m3/24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) • Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) • Kis biztonsági kockázat • Nincs lényeges kockázat

48. Toxikus nehézfém-limitek Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás • 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm • 2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet = a végső limit • kísérleti üzemi mintából • A gyógyszeralkalmazás ismeretében

49. Gyógyszeranyag 4. Minőségellenőrzés Minőségi követelmények • Mindenütt: az elfogadhatóság kritériumai • ha köztitermék: alátámasztják-e gyártási tétel-adatok? • ha bomlástermék: alátámasztják-e stabilitási adatok? A minőségellenőrző módszerek leírása • Valamennyi módszer • Az analitikai módszerek validálása • más-más különböző tíusú vizsgálatokra (pl. azonossági, szennyezés limit-teszttel, szennyezés meghatározva, hatóanyagtartalom… • módszereknek is lehet speciális validálása pl. HPLC • Gyógyszerkönyvi vagy saját módszer… • Megfelel-e ennek az a tétel, amiből a toxikológiát csinálták?

50. Gyógyszeranyag minősége