Hospital Ángeles del Pedregal

1. Principios de QuimioterapiaPresenta: Dr. Miguel Galindo RMIJefe del Curso: Dr. Enrique Díaz GreeneProfesor Adjunto: Dr. Federico Rodríguez WeberAsesoría: Dr. Rafael Hurtado monroy Dr. Omar Coronel Hospital Ángeles del Pedregal

2. Ciclo Celular • G1 • Fase postmitotica • Enzimas necesarias para la síntesis de ADN • S • Duplicación del componente de ADN • Preparación directa para la división • G2 • Fase premitotica • Síntesis de ARN, huso mitótico y ADN especializado • M • Profase • Metafase • Anafase • Telofase

5. Terminología de cinética celular • Índice mitótico (IM) • Fracción de células en mitosis en una situación de estabilidad • Fracción de crecimiento (FC) • Proporción de células tumorales que proliferan en un sistema dado • Perdida celular (PC) • Mayor determinante de la cifra de crecimiento del tumor • Muerte celular y metástasis • Elevados en tumores avanzados

6. Conceptos • Tiempo de duplicación (TD) • Tiempo requerido para que la población tumoral se duplique • Tumores tienen mayor TD que los tejidos normales (30-60 d) • Tiempo de ciclo celular (TCC) • Tiempo que ocupo una célula proliferante para progresar a través de todo el ciclo celular y producir una nueva célula hija • Cifra de crecimiento de un tejido • Fracción de crecimiento • Perdida celular • Cifra promedio de progresión a través del ciclo celular

7. Conceptos • Leyes de Skipper • Crecimiento logarítmico o exponencial de las células tumorales • Todas las células tumorales están en fase de división • Modelo de muerte logarítmica (Log-Kill): El mayor impacto de tratamiento es sobre la PC. Muerte fraccionada que es constante con cada aplicación de tratamiento Dosis X mata 900,000 cel de 1,000,000 Muerte neta fraccional es de 90% Misma dosis 100,000 cel matara otro 90% Cambio poblacional de 1,000,000 a 100,000 a 10,000

8. Conceptos • Crecimiento Gompertiziano (Curva) • Resultado del aumento de nacimientos y disminución de muertes de una población • No todas las células tumorales tienen la misma velocidad de división • Células isquémicas en el centro • Radiación • Curva sigmoide • Primera porción es la optima para el tratamiento

9. Conceptos • Log-Kill • Importante en tumores con crecimiento exponencial con FC constante • Para evitar recidiva es necesario erradicar todas las células malignas viables de un tumor • Cinética de Gompertz • No tienen FC constante y cuando son tratados pueden no regresar en la forma muerte-log • Respuesta lenta al tratamiento

10. Conceptos • Quimioterapia adyuvante • En pacientes con alto riesgo de recidiva posterior a terapia local inicial • Sitio anatómico, tamaño, características patológicas y biológicas del tumor, involucro de ganglios linfáticos y riesgo genético • Aumenta el efecto para micrometastasis • Mayor riesgo de toxicidad

11. Conceptos • Quimioterapia neoadyuvante • Quimioterapia primaria o de inducción • Posterior al diagnostico histológico pero antes del tratamiento quirúrgico definitivo • Valoración in vivo de la respuesta a quimioterapia • Disminución del tamaño del tumor que permita un procedimiento quirúrgico menos destructivo • Cuando el tumor primario no se ha identificado

12. Conceptos • Terapia multimodal • Uso de quimioterapia y/o radiación después de una resección incompleta de tumor • Quimiorradiacion concurrente • Quimioterapia y terapia hormonal • Quimioterapia e inmunoterapia (Bioquimioterapia) • Quimioterapia y agentes específicos

13. Conceptos • Inducción de la remisión • Esquema intenso de quimioterapia inicial • Dosis altas de dos o mas medicamentos con le objeto de lograr una máxima citorreduccion • Lograr la recuperación normal de la medula ósea en poco tiempo • 1-3 ciclos

14. Conceptos • Quimioterapia post-remisión • Consolidación o intensificación temprana • Medicamentos diferentes a los usados en la inducción • Mismo esquema a dosis mayores • Erradicar el mayor numero de células residuales

15. Conceptos • Quimioterapia de mantenimiento • Medicamentos a dosis bajas y por VO • Mantener niveles terapéuticos de quimioterapia y evitar la regresión o recaída • Duración mínima de 3 años • Quimioterapia de salvamento • En pacientes refractarios a tratamiento (no citorreduccion después de 4-6 ciclos) • Cambio a esquemas que no tengan resistencia cruzada con los esquema de inducción iniciales

20. Principios de quimioterapia • Valoración de la respuesta • Escala de Karnofsky • Tamaño del tumor • Respuesta parcial: disminución de por lo menos 50% del área bidimensional del tumor • Respuesta completa: desaparición de todo el tumor • Progresión de la enfermedad: aumento del tamaño de lesiones existentes >25% del tamaño basal • Enfermedad estable: sin cambios

21. Principios de quimioterapia • Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) • PS0: asintomático • PS1: Síntomas leves, no requiere tratamiento • PS2: la sintomatología requiere intervención • PS3: síntomas incapacitantes con deambulación por >50% del día • PS4: deambulación <50% del día • PS0-2: tratamiento paliativo

22. Clasificación de medicamentos • Quimioterapia convencional • Moléculas pequeñas • Observación empírica • Actúan sobre la estructura del ADN durante la mitosis • Agentes específicos • Moléculas pequeñas o biológicas (Ab o citocinas) que actúan sobre una molécula en especifico expresadas por células tumorales

23. Clasificación de medicamentos • Terapia hormonal • Actúan a nivel de vías bioquímicas con sustrato andrógeno o estrógeno • Terapia biológica • Macromoléculas con un objetivo en particular. Pueden regular la respuesta inmune para erradicar células tumorales • Ab, citocinas y terapia génica

25. Clasificación de medicamentos • Alquilantes • Ciclofosfamida • Mecloretamina • Clorambucil • Melfalan • Carmustina • Lomustina • Ifosfamida • Procarbazina • Dacarbazina • Temozolamida • Altretamina • Cisplatino • Carboplatino • Oxaliplatino

26. Clasificación de medicamentos • Antibióticos • Bleomicina • Actinomicina D • Mitomicina C • Etoposido • Topotecan • Irinotecan • Daunorrubicina • Idarubicina • Epirubicina • Mitoxantrona

27. Clasificación de medicamentos • Antimetabolitos • Deoxicoformicina • 6-Mercaptopurina • 6-Tioguanina • Azatioprina • 2-Clodeoxiadenosina • Hidroxiurea • Metotrexate • 5-Fluoracilo • Capecitabina • Citosina arabinosida • Azacitidina • Gemtabicina • Fludarabina • Asparaginasa • Pemetrexed

28. Clasificación de medicamentos • Antimitóticos • Vincristina • Vinblastina • Vinorelbina • Paclitaxel • Docetaxel • Estramustina

29. Clasificación de medicamentos • Agentes moleculares específicos • Imatinib • Tetrinoina • Bexaroteno • Gemtuzumab • Denileucina • Gefitinib • Erlotinib • Dasatinib • Sorafenib • Sunitinib

30. Complicaciones agudas de quimioterapia • Mielosupresión • Nausea y vomito • Diarrea • Mucositis • Alopecia • Disfunción gonadal y embarazo

31. Mielosupresión • Vida media de células sanguíneas • PMN: 6-8 hrs • Plt: 5-7 días • Eritrocitos: 120 días • Neutropenia máxima: 6-14 días posterior a la administración de antraciclicos, antifolatos y antimetabolitos • Nitrosoureas y procarbazina: 6 semanas

32. Mielosupresión • Neutropenia febril • Neutropenia • Fiebre (una toma >38.5ºC o 3 tomas >38ºC pero <38.5ºC en 24 hrs) • Mortalidad depende del nivel de neutropenia • G-CSF, GM-CSF, EPO, trombopoyetina, IL-6 e IL-11

33. Mielosupresión

35. Nausea y vómito • Mas frecuente en mujeres y pacientes jóvenes • Consumo elevado de alcohol disminuye la presentación • Dosis • Emetogenicidad • Emesis aguda (primeras 24 hrs) • Emesis tardía (después de 24 hrs)

36. Nausea y vómito

38. Agentes antieméticos • Antagonistas de 5-HT3 • Ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, palonosetron • Piedra angular para la profilaxis • Equivalencia terapéutica (moderado a alto) de los primeros 4 • EA: cefalea, elevación transitoria de enzimas hepáticas y constipación • Menor eficacia en emesis tardía

39. Agentes antieméticos • Antagonistas del receptor de neurocinina-1 • Mas recientes • Aprepitant, fosaprepitant • Reducción del 50% de emesis y de medicación de rescate en comparación con dexametasona • EA: astenia, singulto y dispepsia • Metabolismo por citocromo p450 • Aumenta la concentración plasmática de dexametasona • Riesgo de toxicidad por quimioterapia • Disminuye 15% en INR en pacientes tratados con warfarina

40. Agentes antieméticos • Corticoesteroides • Efectivo como monoterapia en pacientes tratados con agentes con bajo potencial emético • Mejor efecto usados en combinación • No se conoce el mecanismo de acción • Dexametasona o metilprednisolona • Si se usan concomitantemente con medicamentos que se metabolicen por el C-P450 se debe ajustar la dosis al 50%

42. Agentes antieméticos

43. Agentes antieméticos