BIOMARCADORES EN OSTEOPOROSIS

1. BIOMARCADORES EN OSTEOPOROSIS Dr. Ovidio De Freitas Medicina Interna Nefrología

2. CONTENIDO • Remodelamiento Óseo • Marcadores Bioquímicos • Utilidad Clínica • Interpretación Clínica • Conclusiones

3. Remodelamiento Óseo • Funciones Fundamentales del Esqueleto: • Mecánica (soporte) • Protección • Metabólica (reservorio)

4. Remodelamiento Óseo • Reemplazo periódico de hueso viejo y dañado por hueso nuevo • Se da en el mismo sitio • Ciclos de aproximadamente 10 años • Comienza con hueso en estado de reposo y culmina de igual manera.

5. Remodelamiento Óseo • Etapas • Activación • Resorción • Reversión • Formación Ósea • “Unidad de Remodelamiento Óseo” • Osteoclastos • Osteoblastos

8. Remodelamiento Óseo • Estímulos • Microfracturas • Baja concentración de calcio en el LEC • Alteración en la concentración de hormonas y citocinas. • Señales osteocíticas • TGF-β • NO • f-SCM • PTH • Equilibrio RANK – RANKL - OPG

9. Marcadores Bioquímicos • Marcadores de Formación • Marcadores de Resorción

10. FORMACIÓN ÓSEA

11. Marcadores Bioquímicos • Fosfatasa Alcalina • Vida Media de 1 a 2 días • Se origina en diferentes tejidos • Hígado, hueso, intestino, bazo, riñón , placenta • Expresión de tumores • Normalmente la fracción ósea corresponde a solo el 40% • El resto el fundamentalmente hepática

12. Marcadores Bioquímicos • Fosfatasa Alcalina Total • Presenta actividad inter-individual mayor que intra-individual • Poco probable detectar cambios menores de su [ ] • Baja sensibilidad y especificidad (mediano remodelamiento óseo = osteoporosis) • Facil realización y bajo costo • La fracción ósea tiene menor variabilidad

13. Marcadores Bioquímicos • Osteocalcina • Constituyente proteico no colágeno más importante de la matriz ósea (15%) • Metabolismo • Carboxilación • Reacción dependiente de vit K • Unión a hidroxiapatita dependiente de Ca2+

14. Marcadores Bioquímicos • Osteocalcina • Degradación • Una parte pasa a la circulación y es degradada por el riñón a un péptido menor – esta no forma parte del hueso • Al degradarse el hueso, la OC carboxilada pasa al torrente sanguíneo: marcador de remodelamiento • Es difícil distinguir el origen de la OC intacta medida: inicial o pos-degradación?

15. Marcadores Bioquímicos • Osteocalcina • OC no carboxilada • Podría predecir la masa ósea y el riesgo de fracturas • Actualmente tiene más utilidad como índice de deficiencia de vitamina K

16. Marcadores Bioquímicos • Propéptidos de Colágeno tipo I • El Colágeno tipo I es el principal componente proteico extracelular de la matriz ósea • Es sintetizado tempranamente por los osteoblastos • Preprocolágeno (retículo endoplásmico rugoso) • Procolágeno (scretado al EC vía aparato de Golgi) • Colágeno tipo I + Propéptidos • PINP (N-terminal) • PICP (C-terminal) – Falta de respuesta en condiciones de bajo recambio óseo

18. RESORCIÓN ÓSEA

19. Marcadores Bioquímicos • Calciuria • Proviene del metabolismo general • Representa la cantidad filtrada y no reabsorbida en la nefrona • Poco sensible y poco específico • Bajo costo y de gran accesibilidad

20. Marcadores Bioquímicos • Hidroxiprolinuria • Hidroxiprolina (OHP) • AA no esencial • Constituye el 10% del colágeno maduro • Durante la degradación del colágeno es liberado el 90% de la OHP • Sólo 10% es excretada en forma libre; el resto está unida a péptidos = hirólisis previa • Influencia alimentaria: carnes y gelatina (dieta 48 horas antes)

21. Marcadores Bioquímicos • OHP • Hay otras proteínas que la aportan • C1q • Se reutiliza para la síntesis de nuevas proteínas • Métodos engorrosos para su detección • Baja sensibilidad por sobre-exposición con valores en individuos normales

22. Marcadores Bioquímicos • Piridinolinas • Productos de entrecruzamiento que determinan las propiedades biomecánicas y estructurales del hueso: “cross-links” • Piridinolina ó hidroxilisilpiridinolina • Deoxipiridinolina ó Lisilpiridinolina • Degradación del colágeno (osteoclasto) --- liberación --- excreción urinaria

23. Marcadores Bioquímicos • Piridinolinas • No son exclusivos del hueso • Piridinolina: Colágeno tipo II (cartílago) y otros tejidos conectivos • Deoxipiridinolina: casi exclusivo del hueso y dentina – mayor especificidad • Libre: 40% • Unida a péptidos: 60% • No es necesario hacer dieta previa para su medición • Medición con inmunoensayos (Ac monoclonales)

24. Marcadores Bioquímicos • Telopéptidos del Colágeno tipo I • Degradación del colágeno • Colagenasas (enzimas proteolíticas) • Catepsina K lisosomal • Metaloproteinasas de la matriz • Se producen pequeños péptidos N- y C-terminales • NTX y CTX (∞- y β-) • Medición sanguínea y urinaria

26. Marcadores Bioquímicos • Fosfatasa Ácida Tartrato Resistente (TRAP) • Dos fracciones circulantes • Inhibición por L(+)-tartrato, excepto una: banda 5 • TRAP-5a • Contiene ácido siálico • Origen desconocido (macrófagos) • TRAP-5b • No contiene ácido siálico • Proviene de los osteoclastos

27. Marcadores Bioquímicos • Catepsina K • Cisteína Proteasa • Capacidad única de cortar regiones helicoidales y telopeptídicas del colágeno I • Existencia intracelular en el osteoclasto • Secretada dentro de las lagunas de resorción ósea

28. Utilidad Clínica de los Marcadores de Remodelamiento Óseo • La resorción es más rápida que la formación • Aún los marcadores más sensibles y específicos no sirven para diagnóstico • Identifican sujetos con aumento en el ciclo de remodelamiento • “LA UTILIDAD CLÍNICA MÁS IMPORTANTE CONSISTE EN DIFERENCIAR UN ALTO ÍNDICE DE RECAMBIO ÓSEO DE UNO BAJO” • Prevención

30. Utilidad Clínica de los Marcadores de Remodelamiento Óseo • El valor predictivo (Fx), es mayor para marcadores de resorción que para los de formación • Esto de destaca más en las mujeres adultas que en las jóvenes • En los hombres no hay estudios concluyentes al respecto

32. Utilidad Clínica de los Marcadores de Remodelamiento Óseo • Gran ventaja: poco invasivos • Evalúa seguimiento • Adherencia • Efectividad • Si el tratamiento es anabólico (ej.: la inyección en forma de pulsos de PTH), lo apropiado es utilizar marcadores de formación ósea

34. Utilidad Clínica de los Marcadores de Remodelamiento Óseo • Respuesta Clínicamente Significativa • Se evalúa mediante el llamado “Mínimo Cambio Significativo” • Bifosfonatos: 3 meses • Terapia hormonal de reemplazo: 6 meses

36. Utilidad Clínica de los Marcadores de Remodelamiento Óseo • Interpretación • Condición preanalítica • Preparación del pte antes de la muestra (ej.: dieta) • Tipo de muestra (sangre, orina) • Anticoagulantes utilizados • Temperatura de manipulación y almacenamiento • Ciclos de congelamiento y descongelamiento

37. Utilidad Clínica de los Marcadores de Remodelamiento Óseo • Interpretación • Variación analítica • Reproducibilidad y exactitud de las técnicas empleadas

38. Utilidad Clínica de los Marcadores de Remodelamiento Óseo • Interpretación • Variabilidad Biológica • Depende de la regulación del remodelado óseo • Factores Mecánicos (actividad física, fuerza muscular, etc.) • Factores Humorales (vit D, hormonas, niveles de calcio y fósforo, citocinas) • Otros Factores (edad, sexo, raza, ritmo circadiano, ciclo menstrual, dieta, PFH, PFR )

39. Conclusiones • La interpretación de los resultados exige contar con niveles adecuados de referencia • No son útiles para el diagnóstico de osteoporosis • Su mayor utilidad se dirige hacia optimizar el control de la osteoporosis • En conjunto con la DMO

40. MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN