1 / 62

Syntetisk DNA - fremtidens lægemidler ?

Syntetisk DNA - fremtidens lægemidler ?. Poul Nielsen, Institut for Fysik og Kemi, SDU. Lidt om lægemidler generelt. Cellen. www.nobelprize.org. Nutidens lægemidler. små molekyler billige reagerer med bestemte proteiner bivirkninger gamle kendinge. Aspirin. Salbutamol.

dextra
Download Presentation

Syntetisk DNA - fremtidens lægemidler ?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Syntetisk DNA - fremtidens lægemidler ? Poul Nielsen, Institut for Fysik og Kemi, SDU

  2. Lidt om lægemidler generelt Cellen www.nobelprize.org

  3. Nutidens lægemidler • små molekyler • billige • reagerer med bestemte proteiner • bivirkninger • gamle kendinge Aspirin Salbutamol Metoprolol Penicillin Virus HAART – effektiv kombinationsbehandling af HIV-infektion Cancer Kemoterapi med cellegifte

  4. > 90% af alle lægemidler virker på proteiner www.nobelprize.org

  5. Udvikling af lægemidler • Fra naturen • Tilfældigheder • Rationelt design • Fremstilling og tests af tusindvis af stoffer Generelt færre nye lægemidler

  6. www.nobelprize.org

  7. Udtrykkelse af genetisk information:fra DNA via mRNA til Protein

  8. Udtrykkelse af genetisk information:fra DNA via mRNA til Protein > 90% af alle lægemidler virker på proteiner lægemidler mod cancer virker mod DNA (uden selektivitet) flere antibiotika virker mod bakterielle ribosomer

  9. J. Wengel, Aktuel Naturvidenskab, 2000, 6, 8-11

  10. DNA og RNA

  11. J. Wengel, Aktuel Naturvidenskab, 2000, 6, 8-11

  12. Udvikling af bedre lægemidler ?- Forbedret behandling af kræft- Virussygdomme- Andre genetisk betingede sygdomme

  13. Kræft • Mere end 10 mio. mennesker diagnosticeres med cancer hvert år, og tallet er stigende • På trods af kirurgi, strålebehandling og kemoterapi vil kun ca. 50% overleve en cancer • Næst efter kredsløbssygdomme er cancer den hyppigste dødsårsag

  14. Hvad er problemet? • Der findes mange effektive lægemidler til bekæmpelse af cancer. • Et problem er, at de effektive lægemidler er meget giftige og derfor ikke kun dræber syge celler men også raske celler.

  15. J. Wengel, Aktuel Naturvidenskab, 2000, 6, 8-11

  16. Antisense DNA lægemidler:- Korte DNA-strenge som ”ideelle” lægemidler Målet er at slukke for biosyntesen afet f.eks. kræftfremkaldende protein Ved præcist at ramme genet for dette protein undgås bivirkninger

  17. Syntetisk DNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg

  18. Fremstilling af DNA ? – opbygning af en DNA duplex ? Kemisk syntese

  19. DNA og RNA

  20. Automatisk syntese af DNA

  21. Syntetisk DNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg OK

  22. Stærk binding til RNA - affinitet og specificitet?

  23. Syntetisk DNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg OK (OK) Nej ! Kemisk modifikation nødvendig !

  24. Syntetiske DNA-analoger

  25. LNA (Locked Nucleic Acid) Sanjay K. Singh, Poul Nielsen, Alexei A. Koshkin and Jesper Wengel: LNA (locked nucleic acids): synthesis and high-affinity nucleic acid recognition Chem. Commun.1998, 455-456.

  26. LNA’s sukker-ring har fastlåst struktur RNA DNA

  27. LNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg OK

  28. Syntese af LNA ? ?

  29. Automatisk syntese af DNA

  30. Syntese af LNA byggesten

  31. LNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg OK OK !!

  32. Affinitet overfor RNA LNA: Stigning i Tm på 3-90C per LNA-monomer

  33. LNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg OK OK !! OK

  34. LNA er stabilt mod nedbrydning a-L-LNA-1 5'-C(aLAL)C(aLAL)C(aLTL)C(aLAL)A(aLTL)A)-3' LNA-1 5'-d(C(AL)C(AL)C(TL)C(AL)A(TL)A)-3' a-L-LNA-2 5'-aL(MeCAMeCAMeCTMeCAATA)L-3' LNA-2 5'-(MeCAMeCAMeCTMeCAATA)L-3'

  35. LNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg OK OK !! OK OK

  36. LNA kan trænge igennem cellemembraner (MCF-7 celler)

  37. LNA som lægemidler ? • Effektiv fremstilling • Stærk binding til RNA • Fysiologisk stabilitet • Levering i cellerne • Dyreforsøg OK OK !! OK OK OK

  38. LNA hæmmer tumor-vækst i mus Cur616: 5’-(TCGCCGTAGCGCAGCT)L

  39. Virker LNA som antisense lægemiddel? • LNA binder utrolig stærkt til komplementært DNA og RNA

  40. www.santaris.com

  41. LNA er i Fase I/II som antisense lægemiddel(Santaris Pharma A/S)

  42. Virker LNA som antisense lægemiddel? • LNA er lovende som element i fremtidens lægemidler • Den videre udvikling foregår i Exiqon A/S og Santaris Pharma A/S • Vi prøver at finde noget endnu bedre – Samspil imellem kemi og biologi

  43. Stærk binding til RNA - affinitet og specificitet?

  44. Igangværende forskning i gruppen Click chemistry til at placerere aromatiske ringe i dupleksens major groove: Petr Kočalka, Nicolai K. Andersen, Frank Jensen and Poul Nielsen, ChemBioChem. 2007, 8, 2106. Nicolai K. Andersen, Lucie Spacilova and Poul Nielsen, Unpublished results.

More Related