Doğumsal Metabolizma Hastalıkları

1. Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Prof. Dr. Gülden Gökçay İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Beslenme ve Metabolizma BD

2. Sunu planı • Tanım ve sıklık • Sınıflama • Klinik ve laboratuar bulguları • Ayırıcı tanı, vaka örnekleri • Metabolik tetkikler • Tedavi

3. Doğumsal Metabolizma Hastalıkları ? • Genetik hastalıklar • Otozomal resesif veya X-e bağlı kalıtım • Genellikle erken çocukluk yaşlarında prezentasyon • Ağır metabolik sorun • Akut tabloda acil tedavi gereksinimi

4. Doğumsal Metabolizma Hastalıkları (DMH) • Toplumda sıklık (% 4) • Akraba evlilikleri (%8) - Ülkemizde akraba evliliği % 21 - % 70  1. kuzen

5. Tanı Güçlüğü • Tek tek nadir, klinisyen sık rastlanan tabloları düşünür • Hasta destek tedavi ile düzelebilir • Gerçek tanı konmadan kaybedilebilir • Klinisyen tanı için yorumu güç özgün testlerin gerektiğini düşünür

6. Tanı Güçlüğü • Basit lab. tetkikleri ile ilk yaklaşım mümkün (örn. idrarda redüktan madde, keton) • Birçok hekim psikomotor retardasyon, konvülsiyon gibi özgün olmayan klinik bulgularla DMH düşünür • DMH için özgün anahtar bulgular sendromlarla karışır (Leigh, Reye Sendromu)

7. Öykü • Büyüme gelişme geriliği, makrosefali, beslenme bozuklukları • Aile öyküsünde açıklanamayan yenidoğan veya süt çocuğu ölümü, mental retardasyon • Akrabalık, kardeşte benzer bulgu

8. Öykü • Besinlerde değişiklik sonrası beklenmeyen bulgu (kusma, dalgınlık) • Hastalık, aşı, stres sonrası beklenmeyen bulgu (irritabilite, dalgınlık, konvülsiyon, ataksi, gelişimde duraklama) • Psikomotor gerilik, kazanılan becerilerin kaybı • Tekrarlayan asidoz, hipoglisemi, hiperamonyemi, akut ensefalopati, koma öyküsü

9. Prezentasyon ve Seyir • Gebelikte annede ya da fetusta bulgu Hidrops, annede eklampsi • Yenidoğan döneminde semptom ve bulgular “Neonatal metabolik distres” • Daha geç başlayan akut veya tekrarlayan semptomlar Tekrarlayan kusma, ataksi, asidoz, koma atakları • Kronik ilerleyici genel semptomlar Hipotoni, kas güçsüzlüğü, gelişme geriliği gibi genellikle nörolojik bulgular • Bir organı ilgilendiren özgün semptom ve bulgular Kardiyomiyopati, hepatomegali, lens dislokasyonu, katarakt, korneada bulanıklık

10. Sınıflama • Ara metabolizma bozuklukları - İntoksikasyon tablosu - Enerji eksikliği tablosu • Hücre içi metabolizma bozuklukları - Depo hastalıkları

11. İntoksikasyon Tablosu 1. Aminoasit metabolizması bozuklukları (PKU, MSUD, homosistinüri, tirozinemi) 2. Organik asidemiler (metilmalonik, propiyonik, izovalerik asidemi) 3. Üre döngüsü bozuklukları 4. Şeker intoleransları (galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı) 5. Metal intoksikasyonları ( Wilson,Menkes, hemokromatozis) 6. Porfiriyalar

12. İntoksikasyon Tablosu: Klinik Bulgular • Başlangıçta hastanın sağlıklı göründüğü semptomsuz dönem • Toksik metabolitlerin birikimi (saatler/aylar) • Akut/kronik intoksikasyon tablosu, tekrarlayan metabolik ataklar • Kusma, letarji, koma, karaciğer yetersizliği • Asidoz, ketozis, hiperamonyemi, hipoglisemi

13. Akçaağaç şurubu idrarı hastalığı “MSUD” • Yaşamın ilk günleri semptomsuz • 4-5. günlerde beslenme güçlüğü • Ağırlaşarak komaya giriş • Opistotonus ile birlikte generalize hipertonik epizotlar, yumruk sıkma pedal çevirme • “Pastırma çemeni” kokusu • DNPH testi pozitif (ketoasitlerin varlığı) • Tanı: Plazmada dallı zincirli amino asitlerde (valin, lösin, izolösin) artış

14. Organik Asidemiler • Yaşamın 1-4. günlerinde beslenme güçlüğü • Saatler günler içinde koma • Dehidrate, asidotik, hipotermik hasta • Gövdede hipotoni, ekstremitelerde hipertoni, yüksek amplitüdlü tremor • Hiperamonyemi, anyon açığında artış • Özel koku (terli ayak!) • Nötropeni, trombositopeni (sepsis ayırıcı tanısı!) • Tanı: İdrarda organik asit analizi (GCMS), asil karnitinler (tandem MS)

15. Vaka: 3 günlük kız hasta • Hastanede normal spontan doğum, asfiksi öyküsü yok, emme iyi, 2. gün taburcu • 3. gün emmeme, kusma, uyuklama hali, solunum sıkıntısı • Fizik muayene: Hipotoni, miyokloniler, ensefalopati • ÖN TANI: Sepsis • Lab: Metabolik asidoz (pH<7.3), artmış anyon açığı, ketonüri, hiperamonyemi, nötropeni, trombositopeni, hipoglisemi

16. Nörolojik distres, intoksikasyon tipi tablo Klinik ve laboratuar bulgular  DMH ayırıcı tanısı Özgün testler: Plazmada amino asitler: Glisin artışı İdrarda organik asitler (GC/MS): Propiyonik asit metabolitleri Plazma açil karnitinler (MS/MS): C3-karnitin artışı Enzimatik analizi: Propiyonil-KoA karboksilaz eksikliği

17. Tanı: Propiyonik asidemi • Tedavi: Akut dönemde • Anabolizmanın sağlanması • Glukoz ve lipit içeren (parenteral/enteral) beslenme • Toksik madde alımının kesilmesi • Proteinsiz diyet (başlangıçta) • Toksinlerin uzaklaştırılması • Hemodiyaliz • Amonyak düşürücü ilaçlar (sodyum benzoat, fenilasetat, fenilbütirat) • Karnitin, biotin • Sürekli izlem (Diyet tedavisi, metabolik kontrol)

18. Vaka: 7 aylık erkek hasta • Kusma, ateş, ishal, bilinç değişikliği • Makrosefali • Atak sonrasında kalıcı nörolojik bulgu: Koreoatetoz, distoni, spastisite • Kazanılan fonksiyonların kaybı • Akut dönem: Ketoasidoz, hipoglisemi, hiperamonyemi, hepatosellüler disfonksiyon • ÖN TANI: Reye Sendromu

20. Tanı: GlutarikAsidüri Tip I • Mitokondrial glutaryl-CoA dehidrogenaz eksikliği • Tanısal yaklaşım: İdrarda organik asit analizi, tandem MS ile açil karnitinler (glutarilkarnitin artışı) • Kesin tanı: Fibroblastta enzimatik analiz

21. Üre Döngüsü Bozuklukları • Doğumdan sonra semptomsuz dönem • Beslenme sorunu, bilinç değişikliği • Kısa süreli hipertonik dönem • Bunu hipotonik koma izler • Hiperamonyemi, respiratuar alkaloz • Ayırıcı tanı “Organik asidemilerle yapılmalı”

22. Anoreksi, kusma, tartı kaybı Sepsise benzer tablo Hepatomegali, sarılık,katarakt İdrar: redüktan madde (+), galaktozüri, proteinüri Kesin tanı: Eritrositlerde enzim analizi Tedavi: Galaktozsuz diyet (uygulamaz ise ölüm nedeni İyi tedaviye rağmen uzun dönemde nörolojik sorun olabilir Klasik galaktozemi(Galaktoz-1-fosfat üridiltransferaz eksikliği)

23. Homosistinüri(Sistatyoninb-sentaz eksikliği) Metionin Folik asit B12 vitamini Homosistein B6 vitamini Sistein • Marfanoid görünüm, arknodaktili • Mental retardasyon • Konvülsiyon • Lens ektopisi • Tromboembolik olay • Osteoporoz • Skolyoz, iskelet deformitesi • Tanı : Kanda homosistin, homosistein , homosistinüri, • Kesin tanı: Enzim analizi

24. Enerji Eksikliği Tablosu • Enerji üretimi ve kullanımı ile ilgili biyokimyasal reaksiyonlarda bozukluk • Yoğun enerji tüketen dört ana organ (karaciğer, kalp ve iskelet kası, beyin)en çok etkilenir

25. Enerji Eksikliği Yapan DMH’lar • Glikojen depo hastalıkları • Pirüvat metabolizması ve sitrik asit döngüsü • Glukoneogenez • Yağ asidi oksidasyonu • Solunum zinciri BOZUKLUKLARI

26. Enerji Eksikliği Tablosu: Klinik Bulgular • Hipoglisemi • Hipotoni • Miyopati, kardiyomiyopati • Laktik asidoz • Gelişme geriliği • Kardiyak yetersizlik • Dolaşım kollapsı • Ani bebek ölümü (SIDS)

27. Hipoglisemi, asidoz, ketozis, laktik asidemi, hepatomegali Glikojen depo hastalıkları Glukoneogenez bozuklukları

29. Glukoneogenez BozukluklarıFruktoz-1,6-difosfataz Açlıkta/fruktozlaketotik hipoglisemi, konvülsiyon Laktik asidemi, hepatikdisfonksiyon Ürik asit yüksekliğiGliserolüriFruktoz tolerans testi patolojik Pirüvatkarboksilaz (PC) Fosfoenolpirüvatkarboksikinaz (PEPCK)

30. MCAD (Orta zincirli yağ asitleri -oksidasyonu bozukluğu) • Enfeksiyon/uzamış açlığı takiben metabolik dekompansasyon • Hipoketotik hipoglisemi • Reye benzeri tablo • Kardiyomiyopati • SIDS / Ani ölüm nedeni olabilir (kardiyak aritmi) Açlık serumunda serbest yağ asitleri , B-OHbütirat 

31. Organik asitler (idrar): Dikarboksilik asidüriTandem MS: Açil karnitinler patolojikKesin tanı: Enzim ve mutasyon analiziBenzer klinik tablo: Sistemik karnitin eks, LCAD, SCAD Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları

32. Vaka: 9 aylık erkek hasta • ÜSYE, iştahsızlık, uzamış açlık • Kusma, konvülsiyon • Hipotoni, letarji, koma • Atak sonrası kazanılan fonksiyonların kaybı • Lab: Hepatik disfonksiyon (transaminaz artışı), hiperamonyemi, hipoglisemi, ketozis (±), asidoz (+), ürik asit yüksekliği • ÖN TANI: Reye sendromu

33. Karnitin döngüsü bozuklukları

34. β-Oksidasyon döngüsü bozuklukları

35. Mitokondriyal Enerji Metabolizması Solunum zinciri bozuklukları • Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmak Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan 70 farklı polipeptit= başlıca beş protein kompleksi Çoğu otozomal ressesif veya X’e bağlı geçiş gösteren (nükleer genom ile kodlanmış) Mitokondriyal DNA’daki defektler maternal geçişli

36. Kompleks I NADH dehidrogenaz (25 polipeptit)Kompleks II Süksinat dehidrogenaz (4 polipeptit) Koenzim QKompleks III Sitokrom bc1 kompleksi (10 polipeptit) Kompleks IV Sitokrom C oksidaz (13 polipeptit) Kompleks V ATP sentetaz, ATPaz (14 polipeptit)

37. Mitokondriyal Hastalıklar • Başlangıç • Süt çocuğu • İnfantil COX, ensefalopati, Leigh • Çocuk • MELAS, MERRF, Leigh, miyopati, kardiyomiyopati, Kearns-Sayre • Erişkin • Santral sinir sistemi bulguları, PEO

38. Solunum zinciri bozukluklarıEnsefalopati en yaygın ve belirgin klinik tablo Kazanılan becerilerin kaybı, piramidal bulgular, ataksi, distoni, tremor, optik atrofi, oftalmopleji, nistagmus, ptoz gibi göz bulguları, hipo- veya hiperventilasyon atakları  Nöropatolojik bulgular Bazal gangliyonları, pons, orta beyin, talamus ve optik sinirleri tutan simetrik nekroz bölgeleri TANI: Biyokimyasal, histopatolojik değerlendirme, kompleks aktiviteleri ölçümü, moleküler tetkikler

39. Hücre İçi Metabolizma Bozuklukları • Kompleks moleküllerin hücre içi sentez ve yıkımındaki bozukluklar • Metabolik dengesizlik olmaksızın depolanma • Lizozomal depo hastalıkları • Gaucher hastalığı, • Niemann-Pick • Mukopolisakkaridozlar • Semptomlar kalıcı, ilerleyici • Protein yükleme, araya giren enfeksiyonlar seyri etkilemez

40. Lizozomal Hastalıklar • Yenidoğan döneminde hidrops fetalis, assit, ödem • GM1 Gangliozidoz • Gaucher Hastalığı • MPS Tip VII • Siyalidoz • Galaktosiyalidoz • Siyalüri • Niemann-Pick Tip C, vb... Ayırıcı tanı: Depo hücreleri, idrarda oligosakkarid, mukopolisakkarid analizleri, lizozomal enzim analizleri

41. Hepatosplenomegali • Pansitopeni • Sık, ciddi enfeksiyonlar • Kaba yüz görünümü • Osteoporoz • Hafif psikomotor gerilik Kemik iliğinde depo hücreleri İdrarda oligosakkaridler patolojik ENZİMATİK TANI: GALAKTOSİYALİDOZ TEDAVİ: Kemik iliği transplantasyonu

42. Mukopolisakkaridozlar • Kaba yüz görünümü • Mental, motor retardasyon • Korneal opasite • Eklem kontraktürleri • Kemik displazisi • Hepatosplenomegali • Sağırlık Tanı: • İdrarda dermatan, keratan, heparan sulfat • Enzimatik tanı Tip I, II ve VI’da enzim replasman tedavisi

43. SİSTİNOZİS • Membran transport bozukluğu • Fotofobi; korneada sistin kristalleri • Renal Fanconi Sendromu • Generalize amino asidüri • Glukozüri, fosfatüri • Raşitizm • Polidipsi (2-5 litre/gün), poliüri • Tartı kaybı • Kronik böbrek yetersizliği Tanı: Lökositte sistin düzeyi Tedavi: Sisteamin

44. YenidoğandaDismorfi • Zellweger Sendromu • Hipotoni, epikantal kıvrım, geniş fontanel, Brushfield lekeleri, renal kist, simian çizgisi • Glutarik asidüri tip II • Yüksek alın, hipertelorizm, düşük kulak, karın duvarı defekti, büyük böbrek, hipospadias, “rocker bottom feet” • PDH kompleksi eksikliği • Fetal alkol sendromuna benzer

45. Smith-Lemli-Opitz Sendromu • Kolesterol biyosentez bozukluğu • 7-dehidrokolesterol redüktaz eks. • Mental gerilik, mikrosefali • Konjenital anomaliler • Dismorfik yüz, yarık damak, • Konjenital kalp hastalığı • Genital yapıda sorun, hipospadias • Ekstremite anomalileri, polidaktili, sindaktili • Otistik davranış (%46-53) • Hipokolesterolemi • Diyetle kolesterol desteği klinik bulgularda düzelme

46. Tanı Yöntemleri 1. Genel Tarama Yenidoğan Tarama Programı • Fenilketonüri • Hipotiroidi • Biyotinidaz eksikliği Genişletilmiş Yenidoğan taraması • Tandem MS 2. Selektif tarama

47. YENİDOĞAN TARAMA TESTLERİ Her yenidoğana uygulanması gereken = seçici olmayan testler Taranacak hastalıkların Kesin ve etkin tedavisi olmalı Tarama testi kolay ve ucuz olmalı Toplumda hastalık sıklığı yüksek olmalı

48. Genişletilmiş YD Taraması Son 5 yılda yaygınlaştı Tandem MSMS Analitik bir cihaz Cihaz çok pahallı Test maliyeti uygun 1 damla kandan 30 üstünde hastalık taraması Tarama kurallarına uymayan hastalıklar da taranıyor ETİK sorunlar nedeniyle değişik tarama listeleri

49. Genişletilmiş YD Taramasıyla Taranabilen Hastalıklar Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları Karnitin bozuklukları MCAD, LCAD, SCAT vb. ALTIN STANDART Üre döngüsü bozuklukları Amino asit metabolizması bozuklukları PKU, tirozinemi, MSUD Organik asidemiler Propiyonik-, izovalerik- asidemi

50. DMH Tanısında Selektif Tarama • Öykü ve klinik bulgular DMH düşündürüyorsa • Laboratuar çalışması pahalı, ayrıntılı • Hasta hakkında ayrıntılı bilgi ve konsültasyon önemli • Selektif tarama testi negatifse hastalık yok anlamına gelmez !