Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları

1. Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları Prof. Dr. Ahmet AYDIN İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalı

2. Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları hızlandırırlar GEN Enzim Ön madde Ürün Koenzim

3. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

4. Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının sınıflaması • Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik

5. 1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı • Amino asidopatiler(MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi) • Organik asidemiler (piruvik, izovalerik, metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği) • Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb) • Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)

6. Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular • kusma • dispne • letarji • koma • karaciğer yetersizliği Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.

7. 2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı • Glükoneogenez defektleri (G-6-Paz, PC, F-1, 6-diP, PEP karboksikinaz yetersizlikleri) • Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI) • Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV) • Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları) • Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)

8. Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular • Hipotoni • Miyopati (kardiyomiyopati) • Tartı alamama • Malformasyonlar, • Ani çocuk ölümü, Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin yetersizliği

9. Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar

10. Her hastayenidoğanda aksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma hastalığının var olabileceği düşünülmelidir.

11. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

12. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri • Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri, hemoglobinüri, miyoglobinüri) • Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak) • Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar) • Keton -İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)

13. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri II • Ketoasitler(dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi) • Kükürtlü amino asitler(siyanid-nitroprussid testi) • Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi) • Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (p-nitroanilin testi) • Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi) - pH, sediment (kristaller)

14. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit kan testleri • Glükoz • Kan gazları (anyon açığı) • Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik asit • Laktik asit/piruvik asit • Amonyak • Elektrolitler • Ürik asit

15. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler I • Aminoasit kromotografisi (idrar, kan) • Şeker kromotografisi (idrar, kan) • Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar) • Kantitatif amino asit tayini • Organik asitler (GC-MS) • Amino asitler/ organik asitler (Tandem-MS)

16. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler II • Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest) • Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest yağ asitleri • Orotik asit (idrar) • Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz (Beutler testi) • Enzim çalışmaları • DNA çalışmaları

17. Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma esasları

18. Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

19. Sıvı ve elektrolit tedavisi %10 Dekstroz içinde %0.2 NaCl, 150 mL/kg/gün (beyin ödemini önlemek için Na>140 mEq/L olarak tutulmalı) Metabolik asidozun düzeltilmesi (Bikarbonat 15 mEq/L üzerinde tutulmalı) Glükoz: 5-10 mg/kg/dakika (laktat yükselirse (PDH yetersizliği) glükoz azaltılır)

20. Toksik metabolitlerin azaltılması - Mekanik uzaklaştırma: Hemodiyaliz, hemoperfüzyon, periton diyalizi, kan değişimi - Karnitin: 100-300 mg/kg/gün İV - Sodyum benzoat, sodyum fenilasetat: 250 mg/kg/gün (Amonyak > 200µmol/L) Proteinli gıdaların kesilmesi ya da kısılması - Protein: 0.5-1.0 g/kg/gün - Özel metabolik mamalar

21. Vitamin tedavisi (rezidüel enzim aktivitesinin arttırılması) - B12 vitamini: 2 mg/gün (metilmalonik asidüri) - Biyotin: 10 mg/gün, (izovalerik asidemi, propionik asidemi,biotinidaz yetersizliği) - Tiamin(B1 vit): 10 mg/gün (MSUD) - Riboflavin (B2 vit): 10 mg/kg: Glütarik asidüriTip II+ pirüvik asidopatiler • C vitamini: Yenidoğanın geçici tirozinemisi 100-500 mg/gün • B6 vitamini: 50-1000 mg/gün (homosistinüri, B6 bağımlılığı)

22. Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarında başlıca klinik tablolar Asidozla birlikte akut ansefalopati (organik asidemiler) Asidoz dışı akut ansefalopatiler • akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı, • üre döngüsü defektleri • hipoglisemiler • piridoksin bağımlılığı • nonketotik hiperglisinemi • molibden kofaktör (sülfit oksidaz)yetersizliği Akut karaciğer hastalıkları • Galaktozemi • Tirozinemi • Neonatal hemosiderozis • Alfa-1-antitripsin yetersizliği • Früktozemi

23. Organik asidemiler

24. Normal elektrolit dağılımı (Katyonlar= Anyonlar) Sodyum (140 mmol/L)+ Potasyum (5 mmol/L) = Bikarbonat (25 mmol/L)+ klor (100 mmol/L) + Organik asitler (12-20 mmol/L) Anyon açığı = Ölçülmeyen organik asitler (Sodyum + Potasyum)–(Bikarbonat + Klor)= <12-20 mmol/L

25. Anyon açığının arttığı(normokloremik) bir metabolik asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L) Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (100 mmol/L) (140+5)- (10+100)= 35

26. Anyon açığının artması mevcut metabolik asidozun, organik asitbirikimine bağlı olduğunu gösterir

27. Anyon açığının normal olduğu (hiperkloremik) bir metabolik asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L) Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (115 mmol/L) (140+5)- (10+115)= 20

28. Anyon açığının normal oluşu mevcut metabolik asidozun bikarbonat kaybına bağlı olduğunu gösterir

30. Organik asidemiler: Patogenez • İlgili CoA metabolitlerinin mitokondriyal birikiminin toksik etkileri + enerji eksikliği

31. Organik asidemiler: Klinik bulgular

32. Organik asidemiler: Laboratuvar bulguları ve tanı • Asidoz(anyon açığının artması) • Hiperammmonemi • Hiperlaktatemi • Tandem-MS • İdrarda organik asitler (GC-MS) • Enzim ve DNA incelemeleri

33. 2 METABOLİK ASİDOZ Renal tübüler asidoz Anyon açığı artışı Yok (hiperkloremi) Gastroenteritler Var ( ) normokloremi Metilma lonik asidemi * Organik asidemi * Propionik asidemi * Ketotiolaz yetersizliği * İzovalerik asidemi (özel koku) Ketozis Var * Çoğul karboksilaz yetersizliği (deri döküntüleri) * Biotinidaz yetersizliği (deri döküntüleri, kellik) Yok * Akçaağaç şurubu kokulu idrar has talığı (çemen kokusu) 3 - hidroksi - 3 - metilglütarik asidemi · Çoğul açil CoA de hidrogenaz yetersizliği (Özel koku) · Pirüvat karboksilaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) · Pirüvat dehidrogenaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) · MCAD ve LCAD yetersizlikleri (hiperammonemi, hipoglisemi) ·

34. Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı (Maple Syrup Urine Disease=MSUD) • Klinik bulgular - ilerleyici ansefalopati, - beyin ödemi, letarji • Tanı • İdrar ve terde çemen kokusu, • İdrarda DNPH testi pozitifliği (nonspesifik), • Aminoasit analizi: valin, lösin, izolösin ve alloizolösin (diagnostik)artışı. • Prognoz:ilk iki haftada tedavi edilmezse ölüm !

35. Biotinidaz yetersizliği Biotin (kompleks) Biotinidaz Biotin (serbest) pirüvat karboksilaz asetil CoA karboksilaz propionil CoA karboksilaz beta-metilkrotonil CoA karboksilaz

36. Biotinidaz yetersizliği Sıklık Dünyada 1:60,000 Türkiyede (1:10,000). Klinik ve laboratuvar bulguları • Ağır metabolik asidoz • Alopesi • Seboreik deri döküntüleri • İnatçı konvülsiyonlar Tedavi 5-10 mg aktif biyotin ömür boyu verilir.

37. Yağ asiti (plazma) - Karnitin - Karnitin enzimleri Yağ asiti (mitokondri) • Beta-oksidasyon • (açil CoA dehidrogenazlar) 3-ketotiolaz (tioforaz) • Asetil CoA Keton cisimleri Krebs döngüsü HMG CoA- liaz HMG CoA- sentaz 131 ATP

38. Yağ asidi oksidasyonu defektleri

39. Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Klinik bulgular (Reye-benzeri sendrom) • Ölümcül hipoketotik hipoglisemik koma (özellikle uzayan açlık, enfeksiyon, ve ameliyat gibi katabolik durumlarda) • Karaciğer yetersizliği • İskelet kası miyopatisi, kardiyomiyopati

40. Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Laboratuvar bulguları • Ketonlar: Düşük • Amonyak: yüksek • Metabolik asidoz: Belirgin değil • Glükoz: düşük-normal • Transaminazlar: yüksek • Protrombin zamanı: uzun • İdrarda dikarboksilik asitlerin varlığı (GC-MS) • Açilkarnitin profili (Tandem-MS, Tanısal) • Enzim incelemeleri (Fibroblastlar, lenfositler)

41. Üre döngüsü defektleri

42. Protein Amonyak Üre döngüsü Üre

44. Üre döngüsü defektleri:Etyoloji ve Genetik(Kümülatif insidans:1:10,000) • Ornitin transkarbamilaz yetersizliği(en sık görülen defekt, X-e bağlı) • Arjininosüksinat sentaz yetersizliği =sitrullinemi (OR) • Karbamilfosfat sentaz yetersizliği (OR) • Arjininosuksinat liaz yetersizliği =Arjininosuksinikasidüri (OR) • Arjinase yetersizliği= arjininemi (OR)

45. Üre döngüsü defektleri: Ayırıcı tanı • Organik asidüriler: Çok karışır, metabolik asidozun olmaması ile ayırdedilir. • Karaciğer hastalıkları: neonatal hepatit, galaktozemi, tirozinemi, solunum zinciri hastalıkları • Yenidoğanın geçici hiperammonemisi: patent ductus venosus’a bağlı.

46. Üre döngüsü defektleri: Klinik belirtiler

47. Üre döngüsü defektleri:Akut tedavi • Protein alımının durdulması • Katabolizmanın azaltılması: yüksek kalorili enfüzyon (karbohidrat + lipid) • Amonyağın mekanik yoldan uzaklaştırılması (>400 µmol/L) : hemodiyafiltrasyon, hemofiltrasyon, ya da hemodiyaliz (periton dializi çok etkili değil) • Arjinin: 350 mg/kg/gün (üre siklusunu destekler) • Sodyum benzoat: 350mg/kg/gün • Sodyum fenilbütirat: 250mg/kg/gün

48. Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar

49. Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik hastalıklar

50. Yenidoğan döneminde konvülsiyon ile seyreden hastalıklar