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Aspects statistiques des essais cliniques. Plan du cours. Introduction Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets Randomisation Principes de l’analyse statistique. Introduction (1). Justification de l’essai thérapeutique Pas d’essai si traitement 100% efficace
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Aspects statistiques des essais cliniques Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Plan du cours • Introduction • Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets • Randomisation • Principes de l’analyse statistique Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Introduction (1) Justification de l’essai thérapeutique • Pas d’essai si traitement 100% efficace • Problèmes d’interprétations des études non comparatives • Impression fausse sur la valeur du nouveau traitement • Sélection des patients par rapport à la pratique courante Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Introduction (2) Justification de la randomisation • Assurer des groupes comparables • Application des tests classiques et jugement de signification • Différence entre les groupes due au traitement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Introduction (3) Maintenir la comparabilité tout au long de l’essai • Simple aveugle: le groupe de traitement est inconnu du patient • Double aveugle: le patient et l’investigateur n’ont pas connaissance du groupe de traitement • Eviter un comportement différent en fonction des groupes de traitement • Concerne l’ensemble du project team Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (1) Raisonnement en 3 questions: • Quel est l’objectif principal de l’essai? • Quelle est la principale mesure du critère de jugement? • Comment seront analysées les données pour détecter une différence? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (2) Quelle est la plus petite différence à ne pas manquer et avec quel degré d’erreur possible? • Diminution de l’incidence de la maladie de moitié • Jugement clinique vs statistique • Détection de la différence par le test dans 90% des cas Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (3) Méthode statistique pour un critère de jugement qualitatif • Exemple: décés/survie, paludisme/pas paludisme • p1 = % de succés espéré avec le traitement standard • p2 = % de succés espéré avec le nouveau traitement • α = Erreur de type I • 1 – β = puissance de détecter la différence p1 - p2 • n: • Avec f(α, β)=(εα/2 + εβ) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (4) Non-compliance et arrêts prématurés • q1 = % d’arrêts avec le traitement standard • q2 = % d’arrêts avec le nouveau traitement • Hypothèse: les non compliants se comportent comme les autres sujets • Facteur d’accroissement du nombre de sujet: 1/(1 – q1 – q2)2 Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (5) Exemple: diminution de la parasitémie après un jour de traitement • p1 = 29% avec le traitement standard • p2 = 59% avec le nouveau traitement • α = 5%, 1 – β = 80% • q1 = q2 =10% • Nombre de sujet nécéssaire pour chaque groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (6) Méthode statistique pour un critère de jugement quantitatif Exemple: taux de CD4, parasitémie à Pf… μ1 = moyenne attendue avec le traitement standard μ2 = moyenne attendue avec le nouveau traitement σ = écart-type attendu identique pour les deux traitements δ = μ2 - μ1 = différence à détecter α = Erreur de type I, pour un test t bilatéral 1 – β = puissance de détecter la différence δ = μ2 - μ1 Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (7) Exemple: prévention de l’hypocalcémie néonatale chez la femme enceinte, vit. D vs placebo • Critère: calcémie chez l’enfant âgé d’une semaine • μ1 = 9 mg/100ml en routine chez enfants de femme non traitées • μ2 = 9,5 mg/100ml avec la vitamine D • σ = 1,8 mg/100ml • α = 0,05 • 1 – β = 0,95 • Nombre de sujets nécéssaire dans chaque groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (8) Méthode statistique pour les données de survie Exemple: survie, probabilité de ne pas faire un épisode fébrile… π1 = probabilité de survie instantanée avec le traitement standard π2 = probabilité de survie instantanée avec le nouveau traitement Hypothèse: π2 > π1 Ratio des risques de décès instantanés: Nombre total d’événements avec chaque traitement: (pour un test de Logrank au seuil α, avec une puissance 1 – β) Nombre de sujet par groupe: Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (9) Exemple: • π1 = 55% avec le traitement standard • π2 = 75% avec le nouveau traitement • α = 0,05 • 1 – β = 0,95 • Nombre de sujet par groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (10) Méthodes statistiques pour un essai d’équivalence Traitements équivalents avec une probabilité 1 - β p = pourcentage de succès attendu d = limite supérieure de l’IC de la différence de pourcentages dans les 2 groupes Nombre de sujets par groupe: Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets (11) Exemple: • p = 70% de succès attendu • d = 10% avec un IC95% • α = 0,05 • 1 – β = 0,90 • Nombre de sujet par groupe? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (1) But: attribuer les traitements à l’essai au hasard pour éviter un déséquilibre dans les caractéristiques des patients entre les groupes. On contrôle l’envirronement de l’essai de manière à attribuer la différence attendue au nouveau traitement. Méthode: tirage au sort réalisé à partir de tables de nombre au hasard Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (2) Randomisation simple (1):Allouer à chaque traitement un nombre équivalent de chiffres • Avantages: imprévisible, égalisation du nombre de patients dans chaque groupe lorsque n augmente (>200) • Inconvénients: groupes inégaux, p.ex. 5% de chance d’avoir 40:60 pour n=100 ! • Comment y remédier? • refaire le tirage au sort jusqu’à obtention de groupes équilibrés (2 à 3 tirages) en spécifiant à l’avance la différence de patients qui conduira à remplacer la liste Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (3) Randomisation simple (2): randomisation équilibrée par blocs • Assure une randomisation équilibrée à certains points d’attribution du traitement (blocs) • 2 traitements, Blocs de 2: 0-4=AB;5-9=BA • Blocs de 4: 1=AABB; 2=ABAB; 3=ABBA; 4=BBAA; 5=BABA; 6=BAAB • 3 traitements, blocs de 3 ? Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (4) Randomisation simple (3): randomisation équilibrée par blocs • Taille des blocs: dépend du nombre de traitements, de sujets, d’une stratification et de la taille des strates • Inconvénient: plus les blocs sont petits plus il est facile de prédire le traitement suivant • Choisir des blocs de grande taille lorsque pas de stratification • Faire varier la taille des blocs et ne pas indiquer le mode de randomisation dans le protocole Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (5) Randomisation stratifiée (1): distribution de facteurs importants similaire dans les groupes • Ne pas utiliser lorsque n>400-500, pas d’analyse intermédiaire, difficile à organiser, facteurs mal connus ou indisponibles • Étude préalable pour déterminer les facteurs importants • Limiter le nombre de facteurs Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (6) Randomisation stratifiée (2): randomisation par bloc dans chaque strate • Liste de randomisation séparée pour chaque strate • P.ex.: dysfonction érectile et traitement par viagra: facteurs = age: strates en fonction du nombre de classes d’âge • Taille des blocs relativement petite • Nombre de strates peut augmenter très vite: risque de surstratification (strates vides) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (7) Randomisation stratifiée (2): minimisation • Équilibrer les totaux marginaux pour chaque niveau de chaque facteur pronostique: on fait le total de patient dans chaque combinaison d’un des niveaux choisi des facteurs et le prochain patient est attribué à la strate la plus faible • Si les combinaisons sont égales, randomisation simple • En pratique, une carte par catégorie, mise à jour après chaque nouveau patient (informatisation) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Randomisation (8) • Essais multicentriques: strate = centre • Préparer les listes de randomisation à l’avance • Codes sous enveloppe scellée • Randomisation centralisée par téléphone, fax, minitel voire internet Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (1) • Importance de la qualité des données • Planification dés la rédaction du protocole • Equilibre entre rigidité de la planification et flexibilité au moment de l’analyse • Prévoir des moyens suffisants (GCP) • Analyse descriptive • Analyse statistique des critères de jugement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (2): Analyse descriptive Populations • Nombre de patients recrutés • Nombre de patients inclus • Nombre de sorties d’essai prématurées • Population en intention de traiter • Nombre de déviations au protocole • Population per protocole • Population des ‘Completers’ Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (3): Analyse descriptive Patients éligibles non inclus dans l’essai • Proportion potentiellement importante entrainant un biais de sélection • Problème des petits centres dans les essais multicentriques • Intérêt des registres des patients éligibles mais difficile à mettre en place • Encourager les investigateurs à inclure tous les patients éligibles Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (4): Analyse descriptive Déviations au protocole: patients inclus à tord • Irrespect des critères d’inclusion et d’exclusion: Profil des patients de l’essai modifié si les critères sont importants (déviations graves) • Défaut d’organisation de l’essai si % élevé (>10%): minimiser ce nombre au cours de l’essai • Détecter les inclus à tord avant la connaissance de la réponse au traitement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (5): Analyse descriptive Déviations au protocole: patients inclus à tord • Planifier l’inclusion de ces patients dans l’analyse en insu du traitement • Ne pas inclure si objectif spécifique à un profil de patients • Inclure si même scénario en pratique courante • Inclure si biais de sélection potentiel dû à un choix subjectifs de ces patients • En pratique: ITT et PerPro Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (6): Analyse descriptive Déviations au protocole: Au cours de l’essai • Se donner les moyens de les repérer et d’en décrire les raisons • Comprendre en quoi elles peuvent affecter les résultats • Ne pas avoir l’espoir que l’analyse statistique ‘rattrape’ le problème • Indicateur de la qualité de l’essai ou de son intérêt • Non-compliance, suivi incomplet Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (7): Analyse descriptive Déviations au protocole: Non – compliance • Non coopération/compréhension par le patient • Survenue d’effets indésirables ou évolution de la maladie • Prévention par information complète et consentement à participer, encouragement du personnel et suivis rapprochés • Contrôle par les comptes des comprimés rapportés, les marqueurs dans les prélèvements sanguins ou urinaires • Suivi et motivation du patient jusqu’à la fin de l’essai Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (8): Analyse descriptive Déviations au protocole: Refus de poursuivre • Refus émanant du patient ou du médecin (jugement clinique) • Raisons non médicales souvent liées à une mauvaise réponse au traitement • Perdus de vue: données manquantes sur le critère de jugement dont on peut faire l’hypothèse qu’elles surviennent au hasard Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (9): Analyse descriptive Déviations au protocole: Analyse descriptive • Description par groupe de traitement (nb et raison) • Population en intention de traiter: prise en compte des patients inclus dans le groupe où ils ont été randomisés • Que faire des patients qui n’ont jamais pris le traitement • Population per protocole: patients sans déviations majeures au protocole Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (9): Analyse descriptive Exemple d’analyse sans les patients avec une déviation au protocole: Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (10): Analyse descriptive Événements indésirables: • Événement non souhaité survenant au cours de l’essai • Événement indésirable grave: entraine le décés, menace le pronostic vital ou nécéssite l’hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation • Codage des EIs pdt l’essai à l’aide de dictionnaire spécialisés: MEDDRA, WHO-AE, … • Tabulations des fréquences d’Eis, comparaison des Eis les plus fréquents entre les groupes Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (10): Analyse descriptive Types de données recueillies: • Groupes de traitement • Critères de jugement: quantitatifs, qualitatifs ou délais • Facteurs pronostiques mesurés à l’inclusion (caractéristiques des patients à l’inclusion) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (11): Analyse descriptive Types de données recueillies: Caractéristiques des patients à l’inclusion • Vérification qu’il n’y a pas de différence majeure entre les groupes de traitement • En principe, but de la randomisation • Premier tableau de résultats dans une publication • Inclus l’histoire médicale des patients et les traitements pris antérieurement Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (12): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement binaire • VIH: succés = absence d’événement classant SIDA pendant au moins 6 mois • Paludisme: succés = charge parasitaire inférieure de 75% à 28 jours • Tuberculose: succés = diminution de plus de 70% des lésions à la radio au bout de 3 mois Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (13): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement ordinal • Paludisme: réponse complète, partielle ou pas de réponse au traitement en fonction d’une charge parasitaire inférieure de 75%, 25-75 % et 0-25% à 28 jours • Lymphomes non hodgkiniens: Rémission totale, rémission partielle, pas de changement, augmentation Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (14): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement qualitatif Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (15): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement quantitatif • Information plus précise qu’une variable qualitative • Evaluation du changement dû au traitement lorsque une mesure est faite avant traitement: ex. TA • Différence absolue: TA avant – TA après • Ratio: TA après/TA avant • Différence relative (% changement): {(TA après – TA avant)/TA avant}x100 • Mesures répétées: TA avant, TA à t1, TA à t2, … Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (16): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement quantitatif • Vérification individuelle, distribution totale (min, max, médiane, étendue…) • Ex. Hypocalcémie et supplémentation en vitamine D • Utilisation de graphiques: Histogrammes, fréquences cumulées Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
100 50 Probabilité De survie 0 Durée de suivi (mois) 10 Analyse statistique (17): Analyse descriptive Types de données recueillies: critère de jugement en délai • Exemple: délai de survie sous traitement ou jusqu’à événement • Probabilité de survie à 6 mois, 1an, … • Médiane de survie • Courbe de survie (Kaplan-Meier) Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (18): Analyse des critères de jugement Analyse simple: critère de jugement qualitatif • Variable binaire: comparaison de pourcentages avec un risque relatif, le test du chi2 • Variable ordinale: comparaison de tendances avec un risque relatif par rapport à une catégorie, un test du chi2 ou un test de tendance (chi2 d’Armitage) • Préciser quels pourcentages sont comparés • Préciser les intervalles de confiances des pourcentages et des risques relatifs Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (18): Analyse des critères de jugement Analyse simple: critère de jugement quantitatif • Comparaison de 2 moyennes: valeur absolue, différence (absolue ou relative) de moyennes et test de student • Comparaison de plusieurs moyennes: différence de moyennes en choisissant une catégorie de référence et test de student • Comparaison de 2 distributions: médianes et test des rang de wilcoxon • Préciser la moyenne et l’écart-type ou la médiane et quartiles • Préciser l’intervalle de confiance de la moyenne et de la différence de moyenne Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (19): Analyse des critères de jugement Analyse simple: critère de jugement en délai • Comparaison de deux courbes de survie: risque relatif et test du logrank • Comparaison de plusieurs courbes de survie: risque relatif en choisissant une catégorie de référence et test du logrank Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (20): Analyse des critères de jugement Analyse simple: interprétation • Seuil de signification / degré de signification • Jugement statistique / jugement clinique • Différence statistiquement significative: hasard, biais ou traitement ? • Intervalle de confiance du risque relatif: quantifie en quoi les traitements sont différents et donne une idée de la précision de l’estimation Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (21): Analyse des critères de jugement Analyse complexes: Prise en compte de facteurs pronostiques • Analyse en sous-groupes: stratification mais difficulté d’interprétation surtout si beaucoup de facteurs • Ajustement par la prise en compte des facteurs pronostiques: pas d’effet de l’ajustement si pas de différence initiale • Méthodes: régression logistique, régression linéaire, modèle de Cox Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (22): Analyse des critères de jugement Analyse complexes: plus de 2 groupes de traitement • Comparaison par rapport à un groupe de référence • Comparaison globale: test de tendance (v. qual.), analyse de variance (v. quant.) • Inconvénients: • si différence significative, quel est le meilleur traitement? Contrastes en anova • Manque de puissance pour mettre en évidence une différence Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg
Analyse statistique (23): Analyse des critères de jugement Analyse complexes: plusieurs critères de jugement • Intérêt pour efficacité et tolérance par exemple • Correction du p pour tenir compte de la multiplicité des tests statistiques • Importance relative des critères: • Réduire le nombre de mesures • Prioriser les critères de jugement, choisir un principal • Combiner les critères en un score Michel Vaillant, CRP-Santé, Luxembourg