Síndromes de Reactividad Cruzada en Alergia Alimentaria

1. Síndromes de Reactividad Cruzada en Alergia Alimentaria XXX Reunión anual de Alergonorte Pamplona, 7-8 de mayo de 2010

2. Base inmunológica de la reactividad cruzada • Especificidad • Clonalidad • Memoria • Regulación Respuesta inmune adaptativa: Especificidad: Cada antígeno estimula sólo al/a los linfocito/s que poseen en su membrana los receptores (Ig de superficie o TcR) capaces de reconocer y unirse específicamente a él.

3. Base inmunológica de la reactividad cruzada • Complementariedad espacial del epítopo con el idiotipo • Epítopos: fragmentos de 5-7 aminoácidos • Epítopos lineales y conformacionales (más frecuentes y variables) • Activación de mastocitos y basófilos precisa del reconocimiento con alta afinidad de >2 epítopos por la IgE unida a los receptores de estas células.

4. Base inmunológica de la reactividad cruzada • RC: cuando una respuesta inmune adaptativa en respuesta a un Ag, da lugar a reactividad frente a otros Ag distintos del que indujo la respuesta inmune Ventaja: -Infecciones Inconveniente: -E. autoinmunes -E. alérgicas: - Diagnóstico - Tratamiento.

5. De la taxonomía a la biología molecular • Expresión clínica de la RC inmunológica: asociación de 2 o más alergias • Observación clínica establece la RC entre especies: • Especies próximas: distancia taxonómica • Especies distantes: familias moleculares-proteínas homólogas-Panalérgenos.

6. Cor a 1 Mal d 1 Api g 1 Bet v 1 De la taxonomía a la biología molecular Homología molecular: • Similitud de secuencias debida a que poseen un origen común • Comparten una misma función: han de conservarse el mismo plegamiento global • Aspectos estructurales esenciales para la estabilidad del core conservados (dobles hélices β, hélices α, estructuras β laminar, puentes disulfuro): posible con un 35% de identidad de secuencia. • Las asa externas, más expuestas y que albergan la mayoría de los epítopos IgE, tienen mayor variabilidad. Identidad con Bet v 1 83% 65% 40%

7. De la taxonomía a la biología molecular Anillos de Homología y de RC:

8. S. pólenes-alimentos vegetales • Abedul-alimentos vegetales • RC por alergia a Profilinas • Alimentos de la familia Apiaceae • Artemisia-vegetales en España Panalérgenos Gramíneas Abedul Artemisia

9. S. abedul-alimentos vegetales • Polinosis por abedul: 70% A.vegetales • Polinosis precede • Alimentos: • Rosaceas: manzana • Frutos secos: avellana • Apiaceas: apio y zanahoria • Etc • Clínica: SAO con alimentos crudos

10. S. abedul-alimentos vegetales Identidad con Bet v 1 • Alérgenos responsables: • Bet v 1 y sus homólogos:>90% de los casos • Bet v2:< 25% de los casos. Contribución? • Lábilidad péptica y térmica • Alérgenos incompletos 83% 65% 40% Bet v 1 Cor a 1 Mal d 1 Api g 1 Bet v 2 Cor a 2 Mal d 4 Api g 4 78% 79% 80% Identidad con Bet v 2

11. S. de RC por alergia a Profilinas Homología R. Cruzada • Proteínas estructurales muy conservadas y ubicuas • Labilidad péptica y térmica • Alérgenos incompletos • Se da en pacientes con polinosis • Frecuencia variable según • Polinosis primaria • Presión alergénica • En España se asocia a polinosis por gramíneas Mapas de prevalencia Phl p 5 Phl p 1 Profilina

12. S. de RC por alergia a Profilinas • Clínica: SAO por vegetales crudos • Alimentos: muchos • Marcadores clínicos de alergia a profilinas: SAO por plátano, tomate, melón (100%), sandía o cítricos • En A. rosaceas en a. Mediterránea: 40% sensibilizados a profilinas. 75% si con polinosis.

13. Identidad de secuencia entre profilinas División Clase Subclase Orden Familia Subfamilia Género Nombre común Poaceae Phleum Phleum Bromeliaceae Ananas Piña Musaceae Musa Plátano Cucurbitaceae Melón Cucumis Asteraceae Helianthus Girasol Lycopersium Tomate Solanaceae Pimiento Capsium Betulaceae Corylus Avellana Fagaceae Castanea Castaña Juglandaceae Juglans Nuez Daucus Zanahoria Apiaceae Apium Apio Faboideae Cacahuete Arachis Sapindaceae Litchi Litchi Rutaceae Citrus Naranja Actinidiaceae Actinidia Kiwi Melocotón Almendra Prunus Rosaceae Cereza Malus Manzana Pyrus Pera

14. S. polen-alimentos Apiaceae • Alergia a Apiaceae: pacientes sensibilizados a: • Abedul • Artemisia • Abedul y Artemisia

15. Bet v 1 Dau c 1 Api g 1 S. polen-alimentos Apiaceae S. Abedul - Apiáceas • Sensibilizados a abedul • Centro de Europa • SAO • Alimentos crudos • AA secundaria a polinosis • Homólogos de Bet v 1: Api g 1, Dau c 1. 40% 38% Identidad con Bet v 1

16. S. polen-alimentos Apiaceae S. Apio-Artemisia-Especias • Sensibilizados a Artemisia • Sin sensibilización a abedul • Centro de Europa • Clínica sistémica frecuente • Alimento crudo/cocinado • ¿Homólogos de Art v 60 kD?

17. S. polen-alimentos Apiaceae S. Apio-Abedul-Artemisia-Especias • Sensibilizados a Abedul y Artemisia • Centro de Europa • Perfil clínico intermedio • Perfil alergénico intermedio: • Homólogos de Bet v1 • Profilinas • Alérgenos de 40-60kD • CCD

18. Pru p 3 Mal d 3 S. Artemisia-vegetales en España • Asociación de sensibilización a Artemisia con alergia a: • Alimentos Compositae (lechuga, pipas) • Miel • Cacahuete • Frutos secos • Rosáceas • Tomate • Brasicaceas • Clínica: de SAO a anafilaxia • S. Artemisia puede ser subclínica: S. primaria alimentaria • LTP: RC Art v 3, Pru p 3, Mal d 3, Bra o 3

19. S. por proteínas transportadoras de lípidos (LTP) • Proteínas de defensa de las plantas • Muy conservadas • Alta concentración en capas externas • Resistencia térmica y péptica • Alérgenos alimentarios completos • Clínica frecuentemente sistémica

20. S. por proteínas transportadoras de lípidos (LTP) • Alérgenos mayores de Rosaceae: melocotón (Pru p 3), manzana (Mal d 3), albaricoque (Pru ar 3), pera (Pyr c 3),ciruela (Pru d 3), cereza (Pru av 3), Fresa (Fra a 3), almendra (Pru du LTP) • Otras frutas: cítricos (naranja, mandarina, limón ), uva, kiwi • Leguminosas: Cacahuete, lenteja • Otros frutos secos: avellana, nuez, castaña, pipas de girasol • Hortalizas: espárrago, lechuga, zanahoria, apio, perejil, tomate, brócoli, nabo • Cereales: Maiz, cebada, trigo, arroz • Pólenes: Ole e 7, Par j 1 y 2, Art v 3, Pla a 3 • Látex: Heb v 12

21. Pru ar 3 Pru av 3 Pru p 3 Pyr c 3 Mal d 3 Cor a 8 Heb v 12 Vit v 1 Zea m 14 S. por proteínas transportadoras de lípidos (LTP) • Sensibilizante primario en España: melocotón • Primero en clínica • Raro que se tolere • Niveles de IgE

22. S. por proteínas transportadoras de lípidos (LTP) • Dos tipos de pacientes según número de LTP reconocidas • Sólo LTP de prunoideas o sólo Pru p 3 • Muchas LTP: • problema Dx • Alergia alimentaria múltiple: nuez, otros frutos secos, etc • Sensibilización Art v 3 y Pla a 3.

23. Identidad de secuencia entre LTP División Clase Subclase Orden Familia Subfamilia Género Nombre común Hordeum Cebada Poaceae Triticum Trigo Zea Maiz Arroz Oryza Helianthus Girasol Asteraceae Artemisia Artemisia Solanaceae Tomate Lycopersium Betulaceae Corylus Avellana Fagaceae Castanea Castaña Juglandaceae Juglans Nuez Platanaceae Plátano sombra Platanus Lens Lenteja Faboideae Cacahuete Arachis Vitaceae Vitis Uva Rutaceae Citrus Naranja Fragaria Fresa Melocotón Almendra Prunus Rosaceae Cereza Malus Manzana Pyrus Pera

24. S. por proteínas transportadoras de lípidos (LTP) • Sensibilización a Art v 3: • Mayor número de LTP de alimentos reconocidas • A. melocotón + A castaña: 100% sens. Artemisia • A. melocotón + RS por tomate: sens. Artemisia • A. lechuga (Lac s 1) suelen estar sens. a Pla a 3 • Duda sobre la vía de sensibilización • Sensibilización a LTP de Artemisia y Platanus: marcador

25. S. por proteínas transportadoras de lípidos (LTP) • Si sensibilización a Artv 3 y Pla a 3: • Reacciones con mayor número de alimentos • Frecuentemente graves • Número progresivamente creciente • Riesgo futuro con alimentos con sensibilización aún subclínica no predecible ALTO RIESGO

26. Síndromes de RC: Alergia a leguminosas • Frecuente RC inmunológica entre especies • Diversa relevancia clínica: • Hábitos dietéticos • Leguminosa inductora

27. Población anglosajona Pacientes alérgicos a una (cacahuete o soja): <5% RC clínica con 2ª especie. Síndromes de RC: Alergia a leguminosas

28. Población española Pacientes alérgicos a una (1ª lenteja, 2ª garbanzo): 82% RC clínica con 2 o más especies. Lenteja+guisante: 73% Lenteja+garbanzo: 69% Garbanzo+guisante: 60% Guisante+cacahuete: 57% Lenteja+cacahuete: 50% >90% toleraron alubia verde Síndromes de RC: Alergia a leguminosas

29. S. de RC a leguminosas: Bases moleculares Taxonomía Identificación de alérgenos de estas familias moleculares Familia Género Nombrecomún Lens Cicer Phaseolus Pisum Arachis Glycine Lupinus Lenteja Garbanzo Alubia Guisante Cacahuete Soja Altramuz Fabaceae

30. S. de RC a leguminosas: Bases moleculares Taxonomía Identidad de secuencia (%) entre homólogos. Proteína de referencia Globulinas 7S Albúminas 2S Globulinas 11S Familia Género Nombrecomún Lens Cicer Phaseolus Pisum Arachis Glycine Lupinus Lenteja Garbanzo Alubia Guisante Cacahuete Soja Altramuz Fabaceae 0 25 50 75 100 0 25 50 75 100 0 25 50 75 100

31. Síndromes de RC: Alergia a frutos secos • Grupo no taxonómico • Frecuente RC inmunológica • Frecuente RC clínica: • A. cacahuete: 30-50% • > 1 fr. seco de cáscara: 33% • Más frecuente en = familia: • Anacardo-pistacho • Nuez de nogal-pecanera

32. S. de RC a frutos secos Identificación de alérgenos de estas familias moleculares Fuente

33. Proteínas de almacenamiento Homologías vicilinas (7S) Albúminas 2S leguminas (11S) RC inmunológica

34. S. Látex-frutas • Asociación alergia a látex-alimentos vegetales • A. a látex: hasta el 50% • Alimentos implicados: • Plátano: 28% • Aguacate: 28% • Castaña: 24% • Kiwi: 20% • Otros: Higo, papaya, tomate, patata

35. S. Látex-frutas • Clínica severa frecuente (salvo patata) • A. látex suele preceder • Con frecuencia el espectro de alimentos aumenta

36. S. Látex-frutas: Base molecular • Quitinasas de clase I de plantas: • Dominio N-terminal-Heb 6.02 • Algunos determinantes de la porción catalítica-Heb v 11? • Otros alérgenos de látex con potencial para RC • Heb v 1-papaína • Heb v 2-glucanasas • Heb v 4-glucosidasas • Heb v 5-P. ácida del kiwi • Heb v 6-P win de patata y tomate • Heb v 7-patatina • Hev b 8- profilinas • Heb v 9-enolasas • Heb v 10-Mn superoxido dismutasas • Hev b 12-LTP • Hebamina-quitinasas de clase III

37. Síndromes de RC: Alergia a huevo Síndrome ave-huevo • Asociación alergia respiratoria Ag aviarios-AA huevo +/- carne ave/s • Adultos • AR precede a AA • Clínica AA: digestiva, respiratoria con yema +/- carne, st poco cocinadas. • Base molecular: • α-livetinas (SA) como Gal d 5 (plumas, carne y yema) • Conalbúmina (OT)-Transferrina.

38. Síndromes de RC: Alergia a carnes • Alérgenos caracterizados: • Albúminas: pollo (Gal d 5) y vaca (Bos d 6) • Inmunoglobulinas (Bos d 7) • Otros: actina, miosina, tropomiosina, α-parvalbúmina

39. Síndromes de RC: Alergia a carnes • RC carnes de especies relacionadas: • Mamífero-mamífero • Ave-ave • RC carne-otros tejidos • RC carne-otros alimentos: • Carne de ternera-leche: 93%ACT tienen APLV • Carne de pollo-yema de huevo • RC carne-epitelios: • S. gato-cerdo: AA carne de cerdo en AR gato (Fel d 2) • AA cordero+AR gato • AA caballo+ AR gato y hamster RC inmunológica Albúminas séricas de mamíferos

40. Síndromes de RC: Alergia a carnes Alergia a galactosa-α-1,3-galactosa • Determinante glucídico de proteínas de mamíferos no primates • Clínica: Inicio tardío, severa • PC - • Implicado en anafilaxias por Cetuximab (reactivo). 18% no tratados Ac anti-cetuximab • Garrapata?

41. Síndromes de RC: Alergia a pescado Gad c 1 Alergia a parvalbúminas • Sarcoplasma muscular. Control flujo Ca++ • Amplia homología Homologías

42. Síndromes de RC: Alergia a pescado Alergia a parvalbúminas • Amplia RC, con diversa intensidad y probabilidad de RC clínica. • >50% reaccionan a >2 especies • <40% toleran alguna especie (incluso con PC/IgE +). Reactividad cruzada inmunológica

43. Síndromes de RC: Alergia a pescado Atún Salmón Pez espada Bonito Trucha. Caballa Parvalbúminas mejor toleradas Xiphidae Salmonidae Escombrideae

44. Síndromes de RC: Alergia a mariscos • Grupo de invertebrados marinos • Divisiones: • Crustáceos • Moluscos • Alérgenos mayores: Tropomiosinas

45. Síndromes de RC: Alergia a mariscos Alergia a Tropomiosinas • Proteínas estructurales de células eucariotas • Las de células musculares de invertebrados son responsables de muchos síndromes de RC Der p 10 Per a 7 Mim m 1 Ani s 3 Pen a 1 Homologías

46. Síndromes de RC: Alergia a mariscos Alergia a Tropomiosinas • RC entre un misma clase de mariscos • Crustáceos • Bivalvos • Gasterópodos • Cefalópodos • Crustáceos-moluscos

47. Síndromes de RC: Alergia a mariscos Alergia a Tropomiosinas • Crustáceos • Moluscos • Ácaros • Insectos • Nematodos Panalérgeno Reactividad cruzada inmunológica

48. Síndromes de RC: Alergia a mariscos Alergia a Tropomiosinas • Vías de sensibilización: • Ingestión • Inhalatoria • Relevancia clínica RC: • Especies de la misma clase de mariscos: norma • Ácaros-crustáceos: frecuente • Ácaros-moluscos: menos frecuente. Reactividad cruzada inmunológica