Prise en charge des patients en é chec

Prise en charge des patients en échec Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris

Prise en charge des patients en échec • Prévenir les situations d’échec dit « avancé » • Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet • Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation

Une bonne nouvelle: à confirmer….

L’incidence de la multi-résistance tend à diminuer

Objectifs du traitement des patients en multi échec • Deux situations • Au moins 2 ARV présumés efficace: • Obtenir l’indétectabilité virale plasmatique • Un seul ARV présumé efficace: • Réduire significativement la charge virale (> 1 log) • Tolérance et Contraintes acceptables • Maintenir les CD4 • Prévenir les événements opportunistes • Eviter l’accumulation de mutations

Impact du maintien d’ARV réputé « inefficace » selon génotype VIH Etude Observationnelle 3TC Essai randomisé 3TC (avec M184V) Sous analyse essais « Toro »

Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance. • Etude pilote • Foscarnet : induction 6 semaines à la posologie de 5g x 2 /j ; si réponse à S6 , poursuite 5 g x 2 /j sur 2 jours consécutifs par semaine • CD4 < 100 /mm3 • Charge virale > 50 000 copies/ml • HAART stable depuis 8 semaines •  3 TAMS +  1 mutation NNRTI +  2 mutations majeures sur les IP • ZDV ou d4T dans régime thérapeutique Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance • CD4 : gain de 28 à S6 , 60 à S12 • ARN-VIH : réduction de 1.8 log à S6 , 0.85 à S12 • Pas d’apparition de nouvelles mutations sur NRTI ou IP • Action par le biais d’une probable hypersensibilité a la molécule chez les patients ayant des TAMS, + restauration de la sensibilité aux analogues de la thymidine • Résultats similaires retrouvés par Mathiesen et al (AIDS 2004) : 1.8 log à S2 Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

Antirétroviraux potentiellement actifs en situation d’échec chez des patients dits “multitraités” (i.e. VIH “multimuté”) Enfuvirtide,CCR5 inhibitors, TNX Tipranavir Darunavir, GSK MK-0518 GS-9137 New NRTI TMC125 (NNRTI) TMC278 PA-457

Twice as many TPV/r patients achieved VL <50 copies/mL over 48 weeks as controls ITT, NC=F analysis 22.8% % VL<50 copies/mL 10.2% TPV/r 98/746 169/746 170/746 CPI/r 54/737 82/737 75/737

Viral load reductions from baseline at Week 48 were significantly greater in TPV/r arm than control LOCF analysis Mean VL reduction (log10 copies/mL) p<0.0001

TR at Week 48 (%) Treatment response at Week 48 in ENF naïve patients taking TPV/r + ENF ITT NC=F

Tolérance dans Resist 1&2

CAT en cas d’intolérance hépatique Hépatite clinique ou ASAT/ALAT > 10 x N: Arrêt du Tipra Si autre cause identifiée: réintroduction possible après normalisation des tests Si pas d’autre cause indentifiée: pas de ré-introduction ASAT/ALAT < 10 x N: poursuite Tipra possible si surveillance clinique et biologique rapprochée

NNRTI de seconde génération: TMC 125 Etravirine

Nouvelle classe d’ARV: Inhibiteurs de CCR5

141 Fixation CD4 Fixation Co-récepteur Fusion Virus-Cellule Inhibiteurs Fusion Inhibiteurs CCR5 gp41 gp120 TNX-355 Boucle V3 CD4 Membrane cellule CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs de l’attachement Structure enveloppe du VIH et ciblespour l’inhibition de la fixation et de la fusionMécanisme d’action du TNX-355 Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602

136 Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (1) • Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomisé, en double aveugle contre placebo Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg bid) Sélectionet randomisation Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg qd) Traitement optimisé + Placebo 4-6 semaines J0 S24 48 semaines Critèreprincipald’efficacité • Critères de sélection : • souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phénotypique indéterminé • patients pré-traités et/ou avec résistances multiples • au moins 1 ARV actif dans traitement optimisé (3 à 6 ARV) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215

137 Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (2) • Efficacité à 24 semaines pour les 167 patients évalués avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomisés dont 186 traités : exclusion de l’analyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indéterminé, n = 10) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215

138 Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) • 118 patients prétraités, CV ≥ 5 000 c/ml, Tropisme R5 • Génotype et phénotype de résistance pour sélectionner le traitement optimisé S48 J14 S24 J0 Poursuite traitement ARV en cours Traitement ARV optimisé (TO) + Placebo + Vicriviroc 5 mg qd Randomisation (stratification sur utilisation ENF et CD4 < ou ≥ 50/mm3) + Vicriviroc 10 mg qd + Vicriviroc 15 mg qd Objectif primaire : activité antivirale du Vicriviroc (VCV) à J14 (puissance suffisante pour détecter une différence de réduction de CV ≥ 0,7 log10 c/ml à J14) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217

139 0,5 0,0 Placebo -0,5 Baisse moyenne ARN VIH (log10 c/ml) -1,0 VCV 5 mg -1,5 VCV 15 mg -2,0 VCV 10 mg TO -2,5 semaines 0 1 2 3 4 8 12 16 20 24 Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2) Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT) % CV < 400 c/ml et < 50 c/ml à S24 Placebo 11 % 7 % VCV 5 mg 43 % 26 % VCV 10 mg 53 % 40 % VCV 15 mg 47 % 27 % Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217

Prise en charge des patients en é chec