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Prise en charge des patients en é chec. Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris. Prise en charge des patients en é ch ec. Prévenir les situations d’échec dit « avancé » Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet
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Prise en charge des patients en échec Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris
Prise en charge des patients en échec • Prévenir les situations d’échec dit « avancé » • Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet • Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation
Prise en charge des patients en échec • Prévenir les situations d’échec dit « avancé » • Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet • Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation
Une bonne nouvelle: à confirmer….
L’incidence de la multi-résistance tend à diminuer
Objectifs du traitement des patients en multi échec • Deux situations • Au moins 2 ARV présumés efficace: • Obtenir l’indétectabilité virale plasmatique • Un seul ARV présumé efficace: • Réduire significativement la charge virale (> 1 log) • Tolérance et Contraintes acceptables • Maintenir les CD4 • Prévenir les événements opportunistes • Eviter l’accumulation de mutations
Prise en charge des patients en échec • Prévenir les situations d’échec dit « avancé » • Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet • Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation
Impact du maintien d’ARV réputé « inefficace » selon génotype VIH Etude Observationnelle 3TC Essai randomisé 3TC (avec M184V) Sous analyse essais « Toro »
Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance. • Etude pilote • Foscarnet : induction 6 semaines à la posologie de 5g x 2 /j ; si réponse à S6 , poursuite 5 g x 2 /j sur 2 jours consécutifs par semaine • CD4 < 100 /mm3 • Charge virale > 50 000 copies/ml • HAART stable depuis 8 semaines • 3 TAMS + 1 mutation NNRTI + 2 mutations majeures sur les IP • ZDV ou d4T dans régime thérapeutique Canestri et al, Antiviral Therap, 2006
Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance • CD4 : gain de 28 à S6 , 60 à S12 • ARN-VIH : réduction de 1.8 log à S6 , 0.85 à S12 • Pas d’apparition de nouvelles mutations sur NRTI ou IP • Action par le biais d’une probable hypersensibilité a la molécule chez les patients ayant des TAMS, + restauration de la sensibilité aux analogues de la thymidine • Résultats similaires retrouvés par Mathiesen et al (AIDS 2004) : 1.8 log à S2 Canestri et al, Antiviral Therap, 2006
Prise en charge des patients en échec • Prévenir les situations d’échec dit « avancé » • Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet • Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation
Antirétroviraux potentiellement actifs en situation d’échec chez des patients dits “multitraités” (i.e. VIH “multimuté”) Enfuvirtide,CCR5 inhibitors, TNX Tipranavir Darunavir, GSK MK-0518 GS-9137 New NRTI TMC125 (NNRTI) TMC278 PA-457
Twice as many TPV/r patients achieved VL <50 copies/mL over 48 weeks as controls ITT, NC=F analysis 22.8% % VL<50 copies/mL 10.2% TPV/r 98/746 169/746 170/746 CPI/r 54/737 82/737 75/737
Viral load reductions from baseline at Week 48 were significantly greater in TPV/r arm than control LOCF analysis Mean VL reduction (log10 copies/mL) p<0.0001
TR at Week 48 (%) Treatment response at Week 48 in ENF naïve patients taking TPV/r + ENF ITT NC=F
CAT en cas d’intolérance hépatique Hépatite clinique ou ASAT/ALAT > 10 x N: Arrêt du Tipra Si autre cause identifiée: réintroduction possible après normalisation des tests Si pas d’autre cause indentifiée: pas de ré-introduction ASAT/ALAT < 10 x N: poursuite Tipra possible si surveillance clinique et biologique rapprochée
NNRTI de seconde génération: TMC 125 Etravirine
Nouvelle classe d’ARV: Inhibiteurs de CCR5
141 Fixation CD4 Fixation Co-récepteur Fusion Virus-Cellule Inhibiteurs Fusion Inhibiteurs CCR5 gp41 gp120 TNX-355 Boucle V3 CD4 Membrane cellule CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs de l’attachement Structure enveloppe du VIH et ciblespour l’inhibition de la fixation et de la fusionMécanisme d’action du TNX-355 Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602
136 Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (1) • Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomisé, en double aveugle contre placebo Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg bid) Sélectionet randomisation Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg qd) Traitement optimisé + Placebo 4-6 semaines J0 S24 48 semaines Critèreprincipald’efficacité • Critères de sélection : • souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phénotypique indéterminé • patients pré-traités et/ou avec résistances multiples • au moins 1 ARV actif dans traitement optimisé (3 à 6 ARV) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215
137 Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (2) • Efficacité à 24 semaines pour les 167 patients évalués avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomisés dont 186 traités : exclusion de l’analyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indéterminé, n = 10) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215
138 Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) • 118 patients prétraités, CV ≥ 5 000 c/ml, Tropisme R5 • Génotype et phénotype de résistance pour sélectionner le traitement optimisé S48 J14 S24 J0 Poursuite traitement ARV en cours Traitement ARV optimisé (TO) + Placebo + Vicriviroc 5 mg qd Randomisation (stratification sur utilisation ENF et CD4 < ou ≥ 50/mm3) + Vicriviroc 10 mg qd + Vicriviroc 15 mg qd Objectif primaire : activité antivirale du Vicriviroc (VCV) à J14 (puissance suffisante pour détecter une différence de réduction de CV ≥ 0,7 log10 c/ml à J14) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217
139 0,5 0,0 Placebo -0,5 Baisse moyenne ARN VIH (log10 c/ml) -1,0 VCV 5 mg -1,5 VCV 15 mg -2,0 VCV 10 mg TO -2,5 semaines 0 1 2 3 4 8 12 16 20 24 Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2) Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT) % CV < 400 c/ml et < 50 c/ml à S24 Placebo 11 % 7 % VCV 5 mg 43 % 26 % VCV 10 mg 53 % 40 % VCV 15 mg 47 % 27 % Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217