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Dr. Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna

Discrasias de Células Plasmáticas. Dr. Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna. Discrasias de Células Plasmáticas. “Gamapatía monoclonal de origen indeterminado” Mieloma : - plasmocitoma solitario - indolente - múltiple

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  1. Discrasias de Células Plasmáticas Dr. Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna

  2. Discrasias de Células Plasmáticas • “Gamapatía monoclonal de origen indeterminado” • Mieloma : • - plasmocitoma solitario • - indolente • - múltiple • - difuso (leucemia a células plasmáticas) • - Síndrome POEMS • Amiloidosis AL

  3. Progresión de Enfermedad en Gamapatías Monoclonales Inestabilidad genómica Cambios del microambiente medular t 14q32 (50%) Aumento de angiogénesis del cr 13 (50%) Mieloma Aumento de reabsorción ósea Célula normal Infección? Inflamación? Translocaciones secundarias Gamapatía monoclonal de origen indeterminado

  4. Presentación Clínica • Insuficiencia medular • Paraproteinemia • Compromiso óseo • Alteraciones renales • Hipercalcemia • Infecciones

  5. Avances Diagnósticos en Mieloma Múltiple Cadenas livianas libres Perfil de expresión génica

  6. Estudios Diagnósticos • Hemograma completo - VSG • Urea, creatinina, ionograma, calcio, hepatograma • B2 microglobulina • Sedimento urinario • Proteinograma electroforético, inmunoelectroforesis , • inmunofijación en sangre y orina • Cuantificación de Ig • Biopsia de médula ósea • Radiografías : cráneo, tórax, columna completa, pelvis, • húmeros y fémures

  7. Mieloma Múltiple Sintomático C : HyperCalcemia (infrecuente) R : Renal dysfunction (20-40%) * A : Anemia (75%) B : Bony lesions (80%) * Definida por creatinina > 2,0 mg/dl

  8. Discrasias PlasmáticasCriterios Diagnósticos * Gamapatía monoclonal de origen incierto

  9. Discrasias PlasmáticasCriterios Diagnósticos

  10. Mieloma múltiple Indice pronóstico internacional Estadio I: 2 microglobulina < 3.5 mcg/ml Albúmina  3.5 g/dl Estadio III: 2 microglobulina > 5.5 mcg/ml Estadio II: Cualquier otro nivel Estadío I: sobrevida media de 60 meses Estadío II: sobrevida media de 42 meses Estadío III: sobrevida media de 27 meses

  11. Mieloma múltiple • Factores pronósticos adversos • Edad > 65 años • Insuficiencia renal • Mal Estado funcional • Trombocitopenia • LDH elevada • Citogenético de mal pronóstico: • del 13q • t (4:14) • t (14:16) • del 17p

  12. Discrasias Plasmáticas • GMOI : conceptos generales • - 3 % de los pacientes > 70 años • - Componente M presente (< 2 g) • - Plasmocitosis medular < 10% • - Ausencia de lesiones líticas óseas • - Ausencia de síntomas • - Progresión: 1%/año

  13. Discrasias Plasmáticas • Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) • - Polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, • gamapatía monoclonal, alteraciones cutáneas. • - 1 a 2% de las discrasias plasmáticas • - Edad media : 50 años • - Componente M e infiltración de MO menor • - Lesiones líticas óseas con esclerosis • - Lesiones únicas pueden irradiarse

  14. Impacto de las nuevas terapias en la sobrevida global Adaptado de Kumar SK y col. Blood 2008

  15. Nuevos Agentes, Nuevos Objetivos Célula del mieloma • Talidomida • Bortezomib • Lenalidomida • Inh HDAC (LBH589, SAHA) • Inh HSP90 (17AGG, KOS) • Inh Telomerasa (GRN163) Estroma de Médula ósea Mesénquima (Fibronectina, laminina) • Estatinas • Anti-VEGF (Bevacizumab) Vasos

  16. Tratamiento Inicial (no candidatos a trasplante) MPT: melfalán,prednisona talidomida MP: melfalán, prednisona 1. Palumbo . Blood 2008 2. Facon . Lancet 2007 3. Hulin . J Clin Oncol 2009 4. Waage . ASH 2007 5. Wijermans . ASH 2008 6. Mateos . JCO 2010

  17. VISTA: “VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone” • Estudio aleatorizado, internacional, fase 3 de MPB vs MP en pacientes no tratados previamente, no candidatos a trasplante • Pacientes: Mieloma sintomático y con enfermedad medible (682 pacientes) ≥ 65 a o < 65 a no candidatos a TAMO; KPS ≥ 60% • Primary Endpoint: TTP • Secondary Endpoints: CR rate, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO) MPB Cycles 1–4 Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,4,8,11,22,25,29,32 Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4 Cycles 5–9 Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,8,22,29 Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4 R A N D O M I Z E 9 x 6-week cycles (54 weeks) in both arms MP Cycles 1-9 Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1–4

  18. Tratamiento Inicial con Lenalidomida ECOG (E4A03): Lenalidomida + alta/baja dosis dedexametasona 4 ciclos de 28 días LD Lenalidomida 25 mg/d Días 1-21 + Dexamethasona 40 mg Días 1-4, 9-12, 17-20 (n = 223) TAMO o continuar con tratamiento Pacientes con MM sintomático sin tratamiento (N = 445) Ld Lenalidomida 25 mg/dDías 1-21 + Dexamethasona 40 mg Días 1, 8, 15, 22 (n = 222) Si < PR: 4 ciclos thal + dex CR/PR/SD Rajkumar SV, et al. ASH 2007.

  19. Tratamiento en no Candidatos a Trasplante Terapia individualizada con los nuevos agentes Costo económico: MPT Fallo Renal : MPB (Ld) Historia de TVP: MPB Citogenético adverso: MPB Polineuropatía: MPL/Ld >75a : MPT Logística: MPT/Ld

  20. Tratamiento Inicial (candidatos a trasplante. Fase 3) * Cerrado a los 12 meses BD: bortezomib, dexametasona BTD: + talidomida PAD: bortezomib, adriblastina,dexametasona bTD: bortezomib reducido 1. Harousseau JL. JCO 2006 2. Cavo M. Lancet 2010 3. Sonneveld P. ASH 2013 4. Rajkumar SV. Lancet Oncol 2010 5. Moreau P. ASCO 2010

  21. Tratamiento Inicial del Mieloma Sintomático No Sí MPT/MPB/MPL/Ld BD/BTD/PAD/Ld/CyBorD ¿Elegible para trasplante autólogo? ¿Mantenimiento? Aguardar resultados finales de los estudios Trasplante ¿Mantenimiento? Talidomida x6-12meses (para < RPmb y bajo riesgo citogenético)

  22. Nuevos Inhibidores de Proteosoma Tratamiento en Recaídos/Refractarios Carfilzomib (Car) n = 266 Líneas previas de tratamiento: 5 (1-20) Dosis: 20 mg/m2 en ciclo 1 27 mg/m2 desde ciclo 2 días 1-2, 8-9, 15-16/28 días x 12 ciclos

  23. Nuevos Inmunomoduladores Tratamiento en Recaídos/Refractarios Pomalidomida (Pom) • 76% de los pacientes del brazo DEX recibieron P0 • Neutropenia grado 3/4 fue más frecuente en el brazo Pom+dex (48% vs 16%) San Miguel JF. ASCO 2013

  24. Tratamiento de Soporte • Bifosfonatos endovenosos mensuales (12-24 meses) • Transfusiones de GR y/o rEPO (10.000 U x 3/semana) • Vitamina D y calcio • Profilaxis de las infecciones (gamaglobulina, acyclovir, • vacunaciones)

  25. Mecanismos de Acción de la Ig A)Amiloidosis Cadenas lambda B) Nefropatia insterticial: Ig C) Cilindros: Ig + Tamm-Horsfall Heher EC et al. Blood 116:1397-1404. 2010.

  26. Lenalidomida y Función Renal Dimopoulos MA. Leukemia 2011

  27. Recomendaciones para el Manejo de la IR 1- Medidas generales - Hidratación, alcalinización y tratamiento de la hipercalcemia - Cautela con bifosfonatos, diuréticos, AINES y medios de contraste 2- Métodos mecánicos - Diálisis (+ quimioterapia convencional) - No se aconseja rutinariamente el uso de plasmaféresis - Resultados promisorios con nuevos filtros de diálisis para remover cadenas livianas Dimopoulos MA . JCO 2010

  28. Recomendaciones para el Manejo de la IR 3- Quimioterapia convencional - Las combinaciones de VAD , ciclofosfamida y dexametasona o dexametasona como monodroga en dosis altas , son superiores a melfalán porque tienen efecto anti-mieloma más rápido y porque no dependen de eliminación renal. - Dexametasona en altas dosis produjo reversión del daño renal en 73% de los casos Dimopoulos MA . Leukemia 2008 Kastritis E. Haematologica 2011

  29. Recomendaciones para el Manejo de la IR 4- Bortezomib - La farmacocinética no se afecta por el grado de funcionalidad renal. - Los datos disponibles aseguran la eficacia y seguridad de las terapias basadas en bortezomib+dexametasona o bortezomib+ melfalán+prednisona. - Los más beneficiados son los < de 75 años con filtrado glomerular > de 30 ml/min . Dimopoulos MA. JCO 2010

  30. Recomendaciones para el Manejo de la IR 5- Altas dosis de quimioterapia y rescate con células progenitoras autólogas - Posible en < de 60 años con buen estado y quimiosensibles - Acondicionamiento con melfalán 140 mg/m2 - En dos series (Arkansas y M.D.Anderson), que incluyen pacientes en diálisis : MRT 4%-6% SLP 24%-36% SG 36%-64% Independencia de diálisis 24% Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004 Parikh GC. Biol Blood Marrow Transplant 2009

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