UNIVERSITÀ DI ROMA “TOR VERGATA” Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna

1. Obesità PAOLO SBRACCIA UNIVERSITÀ DI ROMA “TOR VERGATA” Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna Laboratorio di Medicina Molecolare Centro per l’Aterosclerosi - Policlinico Tor Vergata

2. EPIDEMIOLOGIA

3. “La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta. La maggior parte di quelli che la segue non dimagrisce. La maggior parte di quelli che dimagrisce riacquista il peso perduto”. Stunkard, 1956

4. Obesity Trends* Among U.S. AdultsBRFSS, 1985 Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc1999;282:16, 2001;286:10.

5. Obesity Trends* Among U.S. AdultsBRFSS, 2005 (*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person) No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

6. 60% Uomini (n=4908) Donne (n= 4804) 50% 50% 37% 40% 34% 30% 24% 22% 18% 20% 10% 0% Sovrappeso Obesità Obesità addominale EPIDEMIOLOGIA DELL’OBESITÀ IN ITALIA The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S

7. ASPETTI PATOGENETICI E FISIOPATOLOGICI

8. OBESITÀ SECONDARIE AD ENDOCRINOPATIE - Sn. di Cushing - Ipotiroidismo OBESITÀSECONDARIE A LESIONI IPOTALAMICHE - (p. es. craniofaringioma) OBESITÀSINDROMICHE - Sindrome di Prader – Willi - Sindrome di Laurence-Moon-Biedl - Sindrome di Alström - Sindrome di Carpenter - Sindrome di Cohen - Sindrome di Blount OBESITÀ MONOGENICHE - Mutazioni del gene della leptina - Mutazionidel gene del recettore della leptina Mutazionidel gene della pro-ormone convertasi 1 e del gene della proopiomelanocortina).

9. FATTORI SOCIO-CULTURALI Correlazione altamente significativa tra BMI di coppie di gemelli monozigoti, vs. scarsa correlazione tra BMI di coppie di gemelli dizigoti, indipendentemente dall’essere cresciuti o meno insieme. Iperalimentazione in coppie di gemelli monozigoti: Incremento ponderale intra-coppia simile; Incremento ponderale inter-coppia dissimile; Il metabolismo basale è un tratto familiare (Indiani Pima) FATTORI GENETICI 20 Bogardus et al, N Engl J Med, 1986 OBESITÀ 15 25.000 ANNI Prevalenza di obesità laurea o diploma 10 Stunkard et al, N Engl J Med, 1990 scuola media elementari “GENOTIPO ECONOMO” Bouchard et al, N Engl J Med, 1990 5 0 18-64 66-74 > 74 50 ANNI FATTORI AMBIENTALI Anni ISTAT, 2001

10. ipotesi del thrifty genotype carestia carestia obesità diabete mellito ipertensione dislipemia società di raccoglitori e cacciatori di gruppo società moderna abbondanza abbondanza thrifty genotype o genotipo risparmiatore abbondanza abbondanza abbondanza abbondanza sopravvivenza mortalità CV

11. Somewhere, something went terribly wrong!

12. Indiani Pima dell’Arizona

13. La frequenza di consumo di patatine fritte e carni grasse predice lo sviluppo successivo di obesità. Alimentazione French et al., Int J Obes 1994

14. Prevalenza di sovrappeso ed obesità in relazione al consumo di grassi 70 Kuwait USA 60 Nuova Caledonia Russia 50 Mauritius Italia Australia 40 Brasile Cuba % Haiti Marocco Tunisia 30 20 Malesia Filippine R2 =0.78 P <0.01 Cina 10 Pakistan Congo India 0 15 20 25 30 35 40 % grassi nella dieta Bray & Popkin, 1998

15. GLI ITALIANI E L’ATTIVITÀ FISICAISTAT, 2001 72,5 80 70 60 50 % 40 30 18,1 20 9,4 10 0 Regolare Saltuaria Mai

16. TEMPO PASSATO QUOTIDIANAMENTE ALLA TV DA RAGAZZI 6-14 ANNIISTAT, 2001 40 30,5 35 30 21,8 25 20,4 % 20 15 10 5 0 2-3 ore 3-4 ore > 4 ore

17. 6000 6000 60 60 5000 5000 50 50 4000 4000 40 40 3000 3000 30 30 2000 2000 20 20 1000 1000 10 10 0 0 0 0 1900 1945 1995 1900 1945 1995 CONSUMI CALORICI vs INCIDENZA DI OBESITÀ (USA) FAO report, 1996 FAO report, 1996 Introiti (kcal/die) obesità kcal/die obesità kcal %

18. Immagine corporea

19. Energy Store Lipid Buffer

20. ATTIVITÀ FISICA SPONTANEA

21. Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical activities; • Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding. • Science 283: 212-214 (1999)

22. 0 100 Attualità: gli ultimi 10 anni...

23. Obesità monogeniche murine (ob/ob, db/db, fat/fat, tubby, agouti). Topi transgenici iperesprimenti una data proteina (ubiquitariamente o in modo tessuto-specifico). Topi KO per una data proteina (totale o tessuto-specifico). Obesità monogeniche umane (OB, OB-R, POMC, PC1, MC4-R) 0 100 Attualità: gli ultimi 10 anni...

24. NORMALE OBESO MAGRO Centro della fame e della sazietà. Fattori: olfattivi visivi emotivi cognitivi Attività Fisica Termogenesi Metabolismo Basale Scorte energetiche= introito calorico-spesa energetica OMEOSTASI ENERGETICA

25. SEGNALI AFFERENTI SEGNALI AFFERENTI O P P U R E NPY MCH CRH GLP-1 O P P U R E CCK GLP-1 BOMBESINA GLUCOSIO SEGNALI EFFERENTI OPPIOIDI GHRH SOMATOSTATINA ADRENALINA ESTROGENI INSULINA LEPTINA GLUCOCORTICOIDI ANDROGENI NORADRENALINA

26. - + - - Leptina Insulina Regolazione della fame e della sazietà Meccanismi a LUNGO TERMINE

27. Obesità + Diabete OB-Rb OB-Rb ob/ob Leptina - + - Leptina Recettore Insulinico I topi KO per il recettore insulinico a livello neuronale sono iperfagici e obesi. - Leptina + Ipogonadismo db/db Insulina Bruning et al, Science, 2000 Regolazione della fame e della sazietà Meccanismi a LUNGO TERMINE

28. TEORIA DELL’ADIPOSTATO ?

29. db/db ob/ob ESPERIMENTI DI PARABIOSI db/db ob/ob Coleman et al, Am J Physiol, 1969

30. LEPTINA LEPTINA La leptina è un ormone secreto dagli adipociti in modo proporzionale ai depositi di grasso, che a livello dell’ipotalamo inibisce l’appetito e stimola la spesa energetica. Nei soggetti obesi, tranne rarissime eccezioni di pazienti con mutazioni del gene, i livelli circolanti di leptina sono elevati e si correlano con l’indice di massa corporea.

31. LEPTINO-RESISTENZA

32. REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina. Leptina

33. REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina. CCK, Ghrelin, Leptina

34. Meal Frequency Meal Size Total Intake * * CCK COLECISTOCHININA CCK Salina Moran TH, Nutrition, 2000

35. Ghrelin Nel 1996 è stato clonato il recettore per i “Growth hormone secretagogues” (GHS-R) Nel 1999 è stato identificato il ligando endogeno: un peptide di 28 a.a. denominato Ghrelin. Ghrelin è prodotto da cellule endocrine gastriche. Nel 2000 viene dimostrata la sua azione oressizzante.

36. IPOTALAMO POMC (aMSH) Forma monogenica causata da una mutazione del gene della POMC e caratterizzata da obesità grave e precoce, insufficienza surrenalica e pigmentazione rossiccia dei capelli. AgRP: Agouti-related peptide AgRP MC4-R: Recettore melanocortinico 4° Ipofisi: TSH altro MC4-R Stimoli oressizzanti TRH-R Il 4-5% dei pazienti con obesità morbigena presenta mutazioni del MC4-R. Il topo Agouti esprime in modo ectopico a livello ipotalamico una proteina normalmente espressa a livello cutaneo. Il blocco dei MC4-R provoca obesità. Barriera Emato-encefalica NPY AgRP TRH MCH GABA altri + Corteccia Ipotalamo Aree olfattorie Forma di obesità monogenica causata da una mutazione del gene della Pro-ormone convertasi 1, che a sua volta causa anche un deficit di sintesi della POMC, e caratterizzata da molteplici alterazioni endocrinologiche. - + POMC (aMSH) CART Leptina MCH-R MC4-R MC4-R NPY-R Simpatico Parasimpatico CART-R Stimoli anoressizzanti OB-R OB-R Nucleo Arcuato Meccanismi Effettori

37. 5HT NA DA Nucleo Arcuato Area gustativa primaria Area gustativa secondaria Aree tattili olfattive visive Ipotalamo Laterale Nucleo Paraventr. Nucleo Arcuato Nucleo del tratto solitario Sistema nervoso simpatico

38. Regolazione del bilancio energetico/sensibilità insulinica Infusioni intra-cerebro-ventricolari di aMSH ad un dosaggio inferiore a quello necessario per inibire l’appetito si sono mostrate in grado di stimolare la captazione insulino-mediata di glucosio e di sopprimerne la produzione epatica. Obici et al, J Clin Invest, 2001

39. MUSCOLO DENERVATO ev icv c - + + EFFETTI DELLA LEPTINA SULLA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO 400 * 300 * 2-deossiglucosio % del controllo 200 100 c ev icv 0 - + + Leptina Kamohara et al, Nature, 1997

40. Riproduzione Turn over osseo La leptina sempre più si sta rivelando un ormone pleiotropico. Ematopoiesi Leptina Risposta immune Mediante iperespressione tessuto-specifica (fegato, beta-cellule) del recettore della leptina in topi fa/fa (totalmente privi di recettori funzionanti) è stata dimostrata un’azione anti-steatosica e, in generale, anti-lipotossica della leptina. Angiogenesi Pressione arteriosa AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE DELLA LEPTINA? Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è espresso in molti tessuti.

41. Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello neuronale sono obesi e mostrano caratteristiche simili ai topi ob/ob, inclusa la steatosi epatica. Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello epatico sono normali e non hanno steatosi epatica. Cohen et al, J Clin Invest, 2001

42. L’attività anti-steatosica si evidenzia solo in condizioni di marcata iperleptinemia, quale si riscontra nei topi fa/fa, sia pure con iperespressione epatica del recettore leptinico. Recettore leptinico LEPTINA Recettore leptinico Nel topo con sola delezione del recettore epatico della leptina i livelli dell’ormone sono comparabili a quelli di topi di controllo LEPTINA

43. ? Effetto anti-steatosico anti-lipotossico LEPTINA IPOTESI

44. Attività Fisica Termogenesi Metabolismo Basale SPESA ENERGETICA

45. Digestione e metabolismo dei nutrienti Tono simpatico Cicli Futili + Leptina + Cibo Stress Freddo Brivido-dipendente Termogenesi Cicli Futili UCP1

46. Cervello Fegato Rene Cuore Polmone UCP2 UCP3 Iperfagici Magri UCP3 UCP3 Non Ipotermici Non Obesi UCP2

47. Numero: Stimoli pro-adipogenici Volume : lipogenesi Numero: Stimoli anti-adipogenici BILANCIO ENERGETICO NEGATIVO D Volume : lipolisi BILANCIO ENERGETICO POSITIVO D

48. ADIPOCITI MATURI PREADIPOCITI ADIPOCITI ADD1/SREBP1 PPARg C/EBP a C/EBP b e d GLITAZONICI

49. ADIPOCITA IPERTROFICO FFA TNF-a RESISTINA (?) ADIPONECTINA (?)

50. Effetto “adipotossico” ? ADIPOCITA IPERTROFICO L I P O T O S S I C I T À FFA