Genes y el ambiente como causales de cáncer Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D.

1. Genes y el ambiente como causales de cáncerJoseph F. Fraumeni, Jr., M.D. Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S. Rabson para Investigación Intramuros Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007

2. Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson (Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein (Anterior Director de INS)

3. Primero tiempos del Instituto Nacional de Cáncer

4. Categorias de causales de cáncer Ambiente - + Genes + -

5. Variación internacional de tasas de cáncer

6. RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas con historia de migración Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: 1819-27

7. Estimado anual de aumento de porcentaje de incidencia de cáncer SEER 1992-2001 HBMBHNMN Hígado 3.9 5.0 4.8 2.2 Melanoma 3.2 3.2 2.2 -3.4 Tiroides 2.8 4.8 0.8 3.8 Riñón 1.4 1.4 1.9 2.8 Testis 1.3 - 6.4 - LNH -0.5 0.8 -1.5 2.9 Esófago 1.9 -0.2 -5.8 -4.1

8. Cáncer esofágico, 1973 – 1998 (Hombres) Tasa por 100,000 Carcinoma de células escamosas Hombres negros Carcinoma de células escamosas Hombres blancos Adenocarcinoma Hombres blancos Adenocarcinoma Hombres negros Año de diagnóstico

9. Tasas de mortalidad de cáncer por condado (ajustadas por edad población de EUA 1970) Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos, 1950-69

10. Muelle en 1943 Trabajando bajo una nube de asbesto

11. Fundición de cobre, Montana

12. Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado económico (Ajustados por edad para la población de EUA 1970) Cavidad oral y faringe: mujeres blancas, 1950-69

13. Como disfrutar del tabaco sin fumar

14. Pulmón (Femeninos) Mortalidad por cáncer, 1923-1975 por condado Relación con la tasa nacional

15. Contaminación ambiental dentro de vivienda en China

16. Las causas del cáncer • Tabaco +++++ • Alcohol ++? • Nutrición, incluyendo balance de energía +++? • Infección e inflamación ++? • Peligros ocupacionales +? • Contaminación ambiental +? • Medicamentos, incluyendo hormonas +? • Radiación ionizante y ultravioleta +? • Susceptibilidad genética ++??? Nota: Casi el 50% de todos los cáncer parecen relacionados a factores de riesgo modificables.

17. Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para retinoblastoma Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3

18. Niño con aniridia congénita

20. Cerebro (12%) Sarcoma de tejido blando (12%) Mama (25%) • Síndrome Li-Fraumeni • _________________________________ • Herencia dominante • Variedad notable de tumores de ataque temprano • Predisposición a tumores secundarios • Mutaciones en línea germinal p53 Carcinoma adrenocortical (1%) Leucemia (en médula ósea)(6%)

21. Genes supresores de tumores familiares clonados Retinoblastoma RB1 13q14 1986 Tumor de Wilms WT1 11p13 1990 Síndrome Li-Fraumeni p53 17p13 1990 Neurofibromatosis 1 NF1 17q11 1990 Neurofibromatosis 2 NF2 22q12 1993 Síndrome von Hippel-Lindau VHL 3p25 1993 Melanoma familiar 1 p16 9p21 1994 Cáncer de mama familiar 1 BRCA1 17q21 1994 Cáncewr de mama familiar 2 BRCA2 13q12 1995 Síndrome de nevo basocelular PTC 9q22 1996

22. Incidencia acumulada de cáncer secundario después de retinoblastoma hereditario

24. Genes de susceptibilidad (modificadores)* FunciónEjemplos Conducta OPRMI, LEP Metabolismo ALDH2, NAT2, MTHFR Hormonas COMT, SRD5A2 Factores de crecimiento IGF1, GMCSF Ciclo celular CHEK2 Reparación de DNA XRCC1, XRCC3 Apoptosis FAS, CASP8 Telomerasa TERT, DKC1 Angiogénesis VEGF, CD14 Regulación inmuneCCR5, TNF, IL8 *Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos pueden inferirse conociendo el sustrato o ruta del gen variante.

25. Moviéndonos hacia estudios en gran escala:Consorcio internacional • Compañeros multicéntricos que estratégicamente y costo-eficiente utiliza estudios epidemiológicos financiados separadamente con colecciones de bioespecímenes. • Consorcio de cohorte, case-control y basados en la familia, que maximiza el poder de la tecnología genómica y otras emergentes. • Estrategias de replicación: ofrece confirmación rápida de hallazgos positivos y negativos de grupos de datos independientes. • Estrategias de agrupamiento: Combina bases de datos para poder estadístico para identificar riesgos de exposición, variantes de genes e interacciones.

26. InterLymph (18,000 Casos) Consorcio internacional de epidemiología del linfoma Centros participantes

27. Variante TNF G-308A Variante IL1B-511 Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38

28. Consorcio de cohortes del INC Explotando la revolución molecular para descubrimiento y prevención del cáncer

29. Estrategia general para cáncer de próstata y mama Estudios de asociación de genoma Estudio inicial 1150 casos/1150 controles 540,000 Tag SNP Estudio de seguimiento #1 3500 casos/3500 controles ~28,000 SNP Estudio de seguimiento #2 3500 casos/3500 controles Al menos1,500 SNP 30 ±20 loci Mapeo fino

30. Epidemiología durante la revolución molecular • Mover con mayor velocidad y fuerza para identificar determinantes genéticos/ambientales en la inducción/progresión del cáncer. • Probar en rutas causales y mecanismos como posibles objetivos para intervenciones. • Favorecer plataformas y estrategias de estudios en gran escala, incluyendo iniciativas asociadas. • Fomentar la investigación multidisciplinaria para galvanizar descubrimientos y llevarlos a la práctica clínica y de salud pública.

31. Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006

32. Robert Warwick Miller, M.D. 1921 – 2006