Kdy přejít na inzulín v terapii DM II. typu ? Který inzulín ?

1. Kdy přejít na inzulín v terapii DM II. typu ?Který inzulín ? Ronan Roussel, Centre Hospitalo-Universitaire Bichat, Paris, France

2. Poznatky získané z UKPDS : lepší kontrola diabetu je spojena s menšími komplikacemi UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes study Redukcerizika* Pro každé 1% méně HBA1C -21% 1% Úmrtí spojená s DM -14% Infarkt myokardu Mikrovaskulární komplikace -37% Arteriopatie -43% *p<0.0001 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

3. Inzulinorezistence PAD Sekrece inzulinu + Inzulín Postprandiální G G na lačno Přirozený vývoj diabetu Pre-diabetes Počínající diabetes Pokročilý diabetes Trvalé účinky ?

4. Dříve ? Riziko komplikacív UKPDS ve vztahu ke glykemii na počátku onemocnění UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes study Colagiuri S, UKPDS 61, Diabetes Care, 2002

5. Dříve ? Colagiuri S, UKPDS 61, Diabetes Care, 2002

6. Dříve ?

7. Kde se nacházíme ?Francouzská data (ENTRED 2000-2003)

8. Rychleji ? Bojovat proti netečnosti v klinické praxi“Failure to Advance Therapy When Required” Poslední HbA1c před přechodem nanásledující etapu 10 9.6% 9.1% HbA1C při poslední návštěvě (%) 9 8.6% 8.8% 8 ADA Goal 7 Sulfamides Combinaison Diète/Exercice Metformine 2.5 Years 2.9 Years 2.2 Years 2.8 Years Brown JB et al. Diabetes Care. 2004 UK : 2500 diabetiků typ II, 2 PAD v max dávce, HbA1c > 8% : během 1 roku 20% na inzulínu, během 5 let, 50%. (>9% : během 4 let 50%) Rubino A et al. Diabet Med. 2007.

9. Doporučení EASD/ADA srpen 2006

10. Nový poznatek : vstupní HbA1c Mít na paměti redukci HbA1c , kterou můžeme očekávat HbA1c zvýšený (8,5%...) : zvážit inzulín

11. Doporučení EASD/ADA srpen 2006 A1C>8,5%

12. Proč jen tak málo pacientů dosahuje cílové hodnoty ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik • Neschopné zastavit vývoj onemocnění • Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky • Polypragmázieproblematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie • Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

13. Prohlubování tíže diabetu je naprogramované 9 8 7 6 200 180 160 140 120 100 Median FPG (mg/dL) Median HbA1c (%) 0 0 3 6 9 12 15 0 3 6 9 12 15 Time from randomization (y) Time from randomization (y) Patients followed for 10 years All patients assigned to regimen Conventional Glibenclamide (glyburide) Conventional Glibenclamide Chlorpropamide Insulin Chlorpropamide Insulin UKPDS Group, Lancet. 1998,352:837-853

14. Toto prohlubování je důsledkem zániku b buněk Bez nadváhy Nadváha 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Sulphonylurea Sulphonylurea Beta-cell function (%) Beta-cell function (%) Metformin Conventional Conventional 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Time from randomisation (years) UKPDS Group 16. Diabetes 1995;44:1249–58

15. Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik • Neschopné zastavit vývoj onemocnění • Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky • Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie • Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

16. Maximální efekt ve vztahu k HbA1c Akarbóza Nateglinid Sitagliptin Rosiglitazon Pioglitazon Repaglinid Glimepirid Glipizid GITS Metformin Inzulín 0 -1.0 -1.5 -2.0 -0.5 Snížení HbA1C (%) Precose [PI]. West Haven, Conn: Bayer; 2003; Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:1605-1611; Garber AJ et al. Am J Med. 1997;102:491-497; Goldberg RB et al. Diabetes Care. 1996;19:849-856; Hanefeld Met al. Diabetes Care. 2000;23:202-207; Lebovitz HE et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:280-288; Simonson DC et al. Diabetes Care. 1997;20:597-606; Wolfenbuttel BH, van Haeften TW. Drugs. 1995;50:263-288.

17. Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik • Neschopné zastavit vývoj onemocnění • Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky • Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie • Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

18. Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik • Neschopné zastavit vývoj onemocnění • Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky • Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie • Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

19. Inzulinoterapie – jaké překážky ? Strach z injekcí Inzulín = to je konec = komplikace Inzulín = to je napořád Inzulín = přírůstek hmotnosti Inzulín = hypoglykémie

20. Inzulinoterapie – jaké překážky ? Strach z injekcí Inzulín = to je konec = komplikace Inzulín = to je napořád Inzulín = přírůstek hmotnosti Inzulín = hypoglykémie EDUKACE, PŘEDVÍDÁNÍ

21. Inzulín : přírůstek hmotnosti Larger, Diabetes Care, 2001

22. Proč tak málo pacientů dosahuje cílových hodnot ? Progresivní vlastnost diabetu Limity dostupných perorálních antidiabetik • Neschopné zastavit vývoj onemocnění • Nežádoucí účinky limitující zvýšení dávky • Polypragmázie problematické kontroly Pozdní zavedení inzulinoterapie • Získané poznatky, vývoj medicínských poznatků I když inzulinoterapie zahájená, v nedostatečné dávce

23. 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 Inzulín i když je jednou předepsaný, je poddávkovaný Mean HbA1c in patients beginning insulin therapy in the UK n= 1790 9.8 HbA1c (%) n= 774 8.4 Starting insulin 6 months post-insulin Smith et al. Diabetes UK conference, 2006

24. Bazální inzulín Obvyklá první etapa Pokračovat v PAD s přidáním bazálního inzulínu s cílem ovlivnit glykemii na lačno HbA1c se dá obvykle vrátit do cílových hodnot( pokud>9%) Jednoduché a bezpečné : Algorytmy zvýšení dávek jsou vhodné pro většinu pacientů, rizika hypoglykémií jsou omezená Doporučení ADA a EASD : “I když lze použít 3 PAD, zavedení a intenzifikace inzulinoterapie je vhodnější vzhledem k učinnosti ve vztahu k ceně”

25. Ke zvýšení HbA1c přispívá více glykemie na lačno než postprandiální Contribution (%) 1 2 3 4 5 A1C Quintile PPG = postprandial glucose. Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.

26. Ke zvýšení HbA1c přispívá více glykemie na lačno než postprandiální Contribution (%) 1 2 3 4 5 A1C Quintile ALE NEZAPOMENOUT : Pokud je inciálně zvýšen HbA1c, jde také o nedostatek prandiálního inzulínu a bude třeba jej urychleně substituovat

27. BAZÁLNÍ INZULÍN: CESTA JEN TAK NEKONČÍ… Při prohlubující se inzulinopenii,prandiální potřeby inzulínu nejsou pokryty ( pokud nebudeme naddávkovat bazální inzulín ke kompenzaci prandiálního deficitu : málo uspokojivé ) Kontrolovat večerní glykemii tak aby nedocházelo ke korekčnímu mechanismu večerní postprandiální hyperglykémie Pokud je inicální HbA1c hodně zvýšen (9, 10%...), bazální inzulinoterapie bude téměř vždy neúspěšná : pozor na snahu vyjednat si inzulín v jedné denní injekci

28. Všechny teoretické možnosti k zahájení inzulinoterapie Bazální inzulín • inzulín NPH (na noc ) • inzulín detemir (1 x, často 2x/d) • inzulín glargine (1x/d) Premix • 70/30 NPH inzulín / inzulínběžný • 50/50 NPL inzulín / lispro • 70/30 NPA inzulín / aspart • 75/25 NPL inzulín / lispro • ADA/EASD • “Premixované inzulíny nejsou doporučované při titraci dávky ” • 4-T studie : inzulíny bazální nejsou lepší než pre-mixy Analogové premixy

29. Treat-to-Target Trial: PAD + Glargin nebo NPHna noc (n=756) : výsledky *In both groups, FPG decreased from 194 or 198 mg/dL to 117 or 130 mg/dL, respectively, by study end, and A1C decreased from 8.6% to 6.9% by 18 weeks. Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

30. Treat-to-Target Trial: Časy hypoglykémií Hypoglykémie v čase Basal insulin Insulin glargine 350 * * NPH insulin 300 * 250 * Hypoglycemia Episodes (PG 72 mg/dL) * 200 * * 150 100 50 B L D 0 20:00 22:00 24:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 Time *P <.05 Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

31. Doporučení pro PL – kdy přejít na inzulín v terapii DM? A1C>8,5% • - Když je pacient připravený a edukovaný • Když HbA1c přesahuje trvale 7%

32. Který inzulín použít?

33. Treat-to-Target Trial: PAD+ Glargin nebo NPHna noc (n=756) : výsledky *In both groups, FPG decreased from 194 or 198 mg/dL to 117 or 130 mg/dL, respectively, by study end, and A1C decreased from 8.6% to 6.9% by 18 weeks. Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

34. Treat-to-Target Trial: Časy hypoglykémií Hypoglykémie v čase Basal insulin Insulin glargine 350 * * NPH insulin 300 * 250 * Hypoglycemia Episodes (PG 72 mg/dL) * 200 * * 150 100 50 B L D 0 20:00 22:00 24:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 Time *P <.05 Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

35. Detemirnebo glargin ? Studie face to face Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

36. Výsledky Účinnost Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

37. Výsledky Tolerance Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

38. Výsledky Tolerance : hmotnost P<0,012 Rosenstock et al. Diabetologia (2008) 51:408–416

39. Subkutánní injekce inzulínu: tvorba depa

40. Relativnídifúzemonomerů, dimerů, a hexamerů • Inzulín je skladován v pankreatu jako • hexamer, ale fyziologicky je účinný • jen v monomerické formě.

41. Prandiální inzulín : Rychlá analoga(Lispro, Aspart, Glulisin) vs Běžné inzulíny Rychlá analoga Běžný inzulín Interval vstřebávání jídla 10 8 6 Účinnost inzulínu 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 Hodiny D’après Howey DC et al. Diabetes. 1994;43:396-402.

42. Rychlý účinek—méně hypoglykemií mezi jídly, není třeba svačiny Flexibilní časy jídel Pravidelnější Denní aktualizace dávky Různá místa vpichu S velkými dávkami Glulisin lehce rychlejší v nástupu účinku ( ve srovnání s lisprem) u obézních Výhody rychlých analog Adapted from Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-183. Becker RHA et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113:435-443. *Heise T et al. Diabetes. 2005;54(suppl 1):A145. Adapted from Hirsch IB. N Engl J Med. 2005;352:174-183. Becker RHA et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113:435-443. *Heise T et al. Diabetes. 2005;54(suppl 1):A145.

43. KROK 4 KROK 2 KROK 1 Přidat inzulín 3 .JÍDLO • Glargin, • nebo NPH na noc • Týdenní titrace na základěG lač • Všechna PAD pokračují Nad cílovou hodnotou Nad cílem Přidat inzulín HLAVNÍ JÍDLO Na cestě basal-bolus KROK 3 Přidat inzulín DRUHÉ NEJVÝZNAMNĚJŠÍ JÍDLO Nad cílovou hodnotou HbA1C >7.0% G lč > 6 mmol/l Nad cílovou hodnotou HbA1c <7.0%, G na lačno < 6,0 mmol/l Dle Karl DM. Curr Diab Rep. 2004;5:352-357.

44. Studie OPALProspektivní, randomiizovaná, multicentrická, 316 pacientů • pacienti s DM IIna glarginuaPAD, • HbA1c > 6,5%, ale G na lačno < 6,6 mmol/l • intervence : • - titrační přidání rychlého inzulinového analoga (glulisin) • k jídlu – snídaně nebo oběd (2 randomisované skupiny) • - iniciálně 5 jednotek, pak titrace k dosažení • G postprandiální 2h< 7,4 mmol/l • po 6 měsících, • HbA1c : 6,99 +/- 0,08 %, vs 7,32 +/- 0,07 % při zahájení , p<0,0001 • Podobná redukce u obou skupin • Hypoglykémiepodobné u obou skupin ( prům. 3/pacienta-rok) Dle Lankitsch, ADA june 2007

45. Stratification Randomization Main meal Breakfast group Insulin glargine + OAD + once-daily insulin glulisine Breakfast Lunch Main meal group Insulin glargine + OAD +once-daily insulin glulisine Dinner Screening1–3 weeks Treatment24 weeks Follow up1 week Titration target values:2h-pp blood glucose: 135 mg/dL, FBG: 100 mg/dL Studie OPALProspektivní, randomiizovaná, multicentrická, 316 pacientů Insulin glargine + OAD (6.5< HbA1c ≤9.0% FBG ≤120 mg/dL) Pre-screening 1–2 weeks 2h-pp=2-hour postprandial FBG=fasting blood glucose; OAD=oral antidiabetic drug

46. Breakfast group Main meal group Studie OPAL : HbA1c p<0.0001 p<0.0001 7.4 7.35 7.29 7.3 7.2 7.1 HbA1c (%) 7.03 7.0 6.94 6.9 6.8 6.7 Baseline Endpoint Calculated for the per-protocol analysis set (N=316)

47. Breakfast group Main meal group Studie OPAL : Hypoglykémie p=0.70 6 5.34 4.76 5 p=0.31 4 3.69 p=0.97 Events per patient-year 3 2.72 2.55 2.58 p=0.18 2 p=0.27 1 0.52 0.27 0.01 0.03 0 Overall hypoglycemic events Confirmed hypoglycemia† Confirmed symptomatic hypoglycemia† Confirmed nocturnal hypoglycemia† Severe hypoglycemia *Calculated for the safety analysis set (N=393); †blood glucose ≤60 mg/dL (3.3 mmol/L)

48. Závěry • Zařadit inzulín mezi ostatní postupy v terapeutickém žebříčku • možné terapie bez ztráty času • Je to nevyhnutelné, je tedy dobré na to pacienta včas připravit • Výhodnější je začít bazální inzulinoterapií v první etapě s vědomím , že přechod • na rychle působící inzulíny přijde velmi pravděpodobně ve středně dobém horizontu • Raději glargin nebo levemir pokud je obava z nočních hypoglykemií • Rychlá analoga k jednomu nebo více jídlům, progresivně, pragmaticky • dle glykemického profilu