Prevence a možnosti léčby erektilní dysfunkce vzniklé po radikální prostatektomii

1. Prevence a možnosti léčby erektilní dysfunkce vzniklé po radikální prostatektomii Azat Khamzin UK FN Brno, LF MU Brno

2. Úvod • ↑ výskytu karcinomu prostaty (KP) • ↑ Dg lokalizovaného KP u mladých mužů • ↑ počtu radikálních prostatektomií (RP) • erektilní dysfunkce (ED) po RP-častý problém • snaha zachovat kvalitu sexuálního života • návrat erektilní funkce po RP se šetřením nervově-cévních svazků(n-c) u 16-85% pac. v průběhu cca 6-24 měsíců Literární údaje poskytují informaci o benefitu aktivního přístupu k této problematice

3. Faktory ovlivňující ED po RP • kvalita erekce před operací • věk • cévní onemocnění • obezita • kouření • motivace pacienta • rozsah tumoru • zkušenost chirurga • druh RP (retropubická, laparoskopická, robotická) • technika operace: se šetřením n-c svazků bez šetření n-c svazků

4. Prediktivní faktory návratu erektilní funkce po RP • věk pod 60 let • absence cévních onemocnění (např. cukrovka, hypertenze, onemocnění srdečních cév, dyslipidemie) • nekuřák • nízký předoperační staging • absence komplikací při RP se šetřením n-c sv. • motivovaný pacient

5. Informace před RP • stav erektilní funkce (mezinárodní dotazník sexuálního zdraví muže - IIEF-5) před RP • informovanost pacienta ohledně komplikací • pacient by měl vědět, že o šetření n-c sv. se rozhoduje až v průběhu operace

6. Patofyziologie ED • Erekce je komplikovaný řetěz hormonálního systému a neurovaskulárních změn v kavernózní tkáni (relaxace lakun kavernózních těles-hladkého svalstva, dilatace artérií, venookluze). • ED je definována jako neschopnost dosáhnout a/nebo udržet erekci, dostačující pro uspokojivý sexuální styk.

7. Patofyziologie ED po RP • poškození kavernózních nervů • „neurapraxia“-dočasný deficit kavernózníchnervů • „neurapraxia“ trvá cca 12-18 měsíců a spouští kaskádu dalších patofyziologických mechanizmů: ↓ přísunu O2 k bb kavernózní tkáně → stálá hypoxie → chybění erekce → rozvoj fibrózy kavernózních těles (první 3 měs.) → ↑venózního úniku → dlouhodobě trvající ED

8. Další aspekty patofyziologie ED po RP • apoptóza v kavernózní tkáni - další možná významná komponenta v patofyziologii ED po RP • další možná komplikace - redukce arteriálního přítoku po přerušení větví a. pudenda int.

9. Prevence ED po RP • Předoperační prevence • Peroperační prevence • Pooperační prevence (rehabilitace erektilní funkce)

10. Předoperační prevence ED po RP • V současné době neexistuje účinná předoperační prevence ED po RP • Experimentálně se zkouší několik látek, potenciálně schopných regenerovat kavernózní nervy (růstové hormony, antirejekční preparáty apod.)

11. Peroperační prevence • Nervy šetřící RP • otevřená radikální retropubická • laparoskopická • robotická • Peroperační elektrostimulace erigentních nervů • Interpozice neurálního štěpu (fragmenty n. suralis)

12. Peroperační prevence (nervy šetřící RP) • kriteria k provedení nervy šetřící RP • stadium onem.: cT1c,PSA<10, Gleason score(GS) <7 • peroperační nález (anatomické poměry, rozsah Tu) • bilaterální šetření n-c svazků • unilaterální šetření n-c svazků • určitý stupeň „neurapraxie“ je nevyhnutelný i při precizní preparaci n-c svazků.

13. Peroperační prevence (elektrostimulace nn.erigentes v průběhu operace) • Dle výsledků současných studí, peroperační elektrostimulace u RP se šetřením n-c svazků má minimální vliv na erektilní funkci po operaci

14. Peroperační prevence (použití neurálního štěpu) • neurochirurgická technika při poškození periferních nervů • jako donor se používá n. suralis • umístění nervového štěpu v průběhu RP bez šetření n-c svazků • nejsou randomizované studie

15. Peroperační prevence ED (závěr) Precizní technika provedení nervy šetřící (buď bilaterálně či unilaterálně) operace je v současné době nejúčinnější prevencí vzniku ED po radikální prostatektomii

16. Pooperační prevence ED po RP • Intrakavernózní aplikace vazoaktivních látek (ICI) • Vakuová zařízení – (VZ) • Perorální rehabilitace - PDE-5 inhibitory (PDE-5i)

17. Pooperační prevence (ICI) Poprvé Montorsi a spol v r. 1997 • Intrakavernózní injekce (ICI) • prostaglandin E1 (PG E1) 3x týdně v průběhu 3 měsíců • výsledky: • návrat spontánní erekce 6 měs. po operaci u 67% pac. • návrat spontánní erekce v kontrolní skupině u 20% pac. V době, kdy probíhala tato studie ještě nebyly uvedeny do praxe PDE5-inhibitory (PDE5-I) – proto nebyla zkoumána reakce na jejich podání

18. Pooperační prevence (ICI) Gontero P a spol. 2003 • ICI PG E1 u pac. s ED po RP bez šetření n-c sv. • 36 pac. ICI během 3 měs. po RP (časná RHB) • 37 pac. ICI v době 4-12 měs. po RP • doppler USG penisu v (12 měs.)+ subj.stav. VÝSLEDKY: • signifikantní zlepšení parametrů po časné Th (stupeň erekce, lepší erektilní odezva, průtoková rychlost alespoň v jedné kavernózní a.) • špatná tolerance časné Th - výskyt bolestivých erekcí - ↑ drop out rate Autoři této studie zdůrazňují efektivitu ICI u pac., kde by byl účinek PDE 5-I s velkou pravděpodobností nulový

19. Pooperační prevence (ICI) Mulhall a spol. • nerandomizovaná, pozorovací studie • n-58 (3x týdně ICI) • kontrolní skupina (n-74) – bez léčby • výsledky po 18 měs.: • muži první skupiny (penilní rehabilitace) udávali • lepší spontánní erektilní funkci • lepší odezvu na PDE-5 I

20. Pooperační prevence (transuretrální aplikace) Costabile a spol. r. 1998 • transuretrální aplikace PG E1 u 384 pac. s ED po RP • zahájení léčby v průběhu 3 měs. po RP • dávky (125 a 250 ug) s násl.↑na 500-1000 ug • výsledky:u 70% pac. při Th. pod dohledem – erekce, dostatečná pro koitus • tito pac. byli randomizovaní do 2 sk. s 3 měs. léčbou: • sk. - pac. si aplikovali PG E1 (koitus u 42,5%) • sk. – pac. si aplikovali placebo (koitus u 6,6 %) • vedlejší účinky: bolesti v penisu pálení v uretře

21. Pooperační prevence (transuretrální aplikace PG E1) Raina a spol.  r. 2005 (I. studie) • PG E1 (250,500 či 1000 ug), n-54 (ED po RP s šetřením a bez šetření n-c sv.) • podmínkou ke zařazení do studie byla 6 měsíční trvání ED po RP • výsledky: • v průběhu léčby 55% pac. bylo schopno dosáhnout a udržet erekci dostačující pro styk • 48 % pac. - dlouhodobá Th (medián 2,3 r.) – dobrá tolerance Signifikantní rozdíl v odezvě mezi pacienty po RP se šetřením n-c sv.(n-34) či bez šetření n-c sv.(n-20) nebyl zjištěn

22. Pooperační prevence (ICI a transuretrální aplikace PG E1) - závěr • Výsledky četných studií ukazují na vysokou efektivitu ICI v rehabilitaci erektilní funkce po RP, avšak vzhledem k invazivitě je i vysoké procento pacientů špatně snášejících tuto modalitu (zvýšení „drop out rate“) • Transuretrální aplikace vazoaktivních látek není dostupná pro českého pacienta. Dle dosavadních studií je tato modalita méně efektivní a hůř se snáší

23. Vakuová zařízení (VZ) • VZ - efektivní pomůcka při Th. ED • jejích role v RHB ED není zcela jasná • mechanismus působení: • kavernózní tělesa jsou naplněna venózní krví (výsledek navození nízkého atmosférického tlaku kolem penisu, není přítomná svalová relaxace)

24. VZ Raina a spol. 2000 (randomizovaná, prospektivní studie (efektivita VZ v zachování erekce u pac. s ED po RP se šetřením a bez šetření n-c sv.) • n-109 • u 74 pac.- erekce pomocí VZ v průběhu 9 měs. • 35 pac. - kontrolní skupina • výsledky: • vysoká tolerance(60 pac. ze 74 – cca 81%) • u 19 pac. (32%) - spontánní erekce • u 10 pac. (17%) - pohlavní styk • kontrolní skupina: • u 13 pac. (37%) - spontánní erekce • u 4 pac. (29%) - pohlavní styk

25. VZ - závěr • pacienti, kteří používali VZ udávali subjektivně menší ztrátu objemu penisu, avšak objektivně to nebylo možné prokázat • přesto, že v léčbě ED po RP VZ zaujala své místo, v rehabilitaci erektilní funkce zatím nejsou tak efektivní • ischemie kavernózních těles, acidóza a chybění relaxace hladkého svalstva při použití VZ mohou mít teoreticky negativní účinek

26. Pooperační prevence (PDE-5i) • kardinální vliv na Th. ED po RP • sildenafil (od roku 1998) • tadalafil • vardenafil absolutní kontraindikací všech PDE-5i je současné podávání nitrátů či donorů oxidu dusnatého (může dojít k nežádoucímu snížení krevního tlaku)

27. Pooperační prevence (PDE-5i) • mechanismus účinku: blokáda fosfodiesterázy typu 5 v kavernózních tělesech →↑ hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) → uvolnění hladkého svalstva kavernózních těles →↑ přítoku krve (efekt nastupuje jen po sexuální stimulaci, průměrně za 1 hod.(sexuální aktivita je časově vázána k užití léčby) PDE-5i se liší mezi sebou dobou účinku: průměrný poločas sildenafilu a vardenafilu je kolem 4 hod., tadalafilu - 17,5 hod.

28. Pooperační prevence (PDE-5i) • Faktory, ovlivňující efektivitu PDE–5i • nesmí být porušeno spojení mezi n-c svazky a hladkým svalstvem kavernózní tkáně penisu (šetření n-c svazků) • ↓ množství funkčních nervových vláken a tím odezvy hladkého svalstva zmenšuje efektivitu PDE-5i • schopnost reagovat na léčbu PDE-5 I je přímo závislá na době po operaci (nejlepší odezva cca 18-24 měs.po operaci)

29. Pooperační prevence (PDE-5i) • Padma-Nathan a spol. r. 2003 • studie: n-76 (po RP se šetřením n-c sv.) • začátek Th.-1 měs. po operaci, délka - 36 týdnů • 1. sk.(sildenafil 50mg či 100 mg. na noc) • 2. sk.(placebo na noc) • výsledky (2 měs. po ukončení medikace): • 1.sk.(sildenafil)-spontánní erekce u 27%, zlepšení kvality a počtu nočních erekcí • 2.sk.(placebo) – spontánní erekce u 4 % Dle samotných autorů jsou nutné multicentrické klinické studie

30. Pooperační prevence (PDE-5i) Montorsi a spol. 2000 (placebem kontrol. studie): • výsledek: zlepšení kvality nočních erekcí po večerním podání sildenafilu Schwartz EJ a spol. 2004: • zmenšení fibrózy kavernózních těles po medikaci sildenafilem Katz SD, 2000, 2003; Desouza C a spol.2002: • zlepšení vasodilatace endotelu po Th sildenafilem u pacientů se zhoršenou funkcí endotelu cév při onemocněních jako: cukrovka, hypertenze, hyperlipidemie Studie s tadalafilem či vardanafilem potvrzují jejich efektivitu (stejnou se sildenafilem) a snášenlivost

31. Pooperační prevence (PDE-5i) - závěr • PDE-5i nejsou efektivní při RP bez šetření n-c svazků • poměrně vysoká úspěšnost léčby PDE-5i záleží na stupni traumatizace n-c sv. a době uplynulé po operaci • efektivita, snášenlivost a výskyt vedlejších účinků všech tří (tadalafil, vardenafil, sildenafil) PDE-5i jsou podobné • nevýhodou je vysoká cena

32. Léčebné modality ED po RP • PDE-5i • ICI • VZ • kombinována léčba: • ICI + PDE-5i • chirurgická léčba – implantace penilní protézy • současně s RP bez šetření n-c svazků • s odstupem po RP

33. Závěr I • ED po RP je častou komplikací, značně ovlivňující kvalitu života poměrně mladých mužů. Faktory ovlivňující rozvoj ED jsou různorodé • Poškození nervových vláken v průběhu operace vysvětluje bezprostřední pooperační ED, za čímž následuje patologie hladkého svalstva a fibróza kavernózních těles

34. Závěr II • Současné vědecké důkazy jsou založeny hlavně na konceptu nepřímých důkazů poškození kavernózní tkáně při dočasném pooperačním „erektilním tichu“ – proto časné zahájení rehabilitace je rozhodující • Dostupné studie obhajují názor, že časné zahájení léčebných modalit jako aplikace PGE-1 či PDE-5 I vede k dlouhodobému návratu erektilní funkce, anebo alespoň k dobré odezvě na perorální medikaci

35. Závěr III • Univerzální strategie rehabilitace erektilní funkce zatím není nalezena, avšak zahrnuje pravidelné, časné použití prostředků k dosažení erekce • Je důležité informovat pacienta ještě před operací, a pacient by si měl vybrat pro něj vhodnou léčebnou strategii po operaci • Pro výběr nejlepší léčebné strategie zatím chybí větší množství placebem kontrolovaných studií • Pří selhání konzervativních možností, máme k dispozici skoro 100% chirurgickou modalitu – implantaci penilní protézy